Lenvatinib i kombinasjon med Carboplatin Pemetrexed og Pembrolizumab for NSCLC med EGFR-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uhelbredelig stadium IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versjon 8) ikke-plateepitel NSCLC. Postoperativt residiv er akseptabelt dersom sykdommen ikke kan kureres.
2. Ha dokumentasjon på tumoraktiverende EGFR-mutasjon, spesifikt enten exon 19 deletion eller exon 21 L858R.

3. La etterforskeren bestemme radiografisk sykdomsprogresjon per RECIST 1.1 etter behandling med EGFR-TKI-terapi:

   1. Deltakere som tidligere er behandlet med 1. eller 2. generasjons EGFR TKI (f.eks. erlotinib/afatinib/gefitinib) må ha bekreftet dokumentert fravær av EGFR T790M-mutasjon.
   2. Deltakere med bekreftet ervervet T790M-mutasjon etter 1. eller 2. generasjons EGFR-TKI (f.eks. erlotinib/afatinib/gefitinib) må ha osimertinib TKI-behandlingssvikt før registrering.
   3. Deltakere som tidligere mislyktes med osimertinib TKI-behandling som førstelinjebehandling er kvalifisert uavhengig av deres EGFR T790M-mutasjonsstatus.
   4. Deltakere behandlet med en kombinasjon av EGFR TKI-er og antistoffer rettet mot VEGF-banen vil også være kvalifisert.
4. Har målbar sykdom per RECIST 1.1.
5. Vær mann eller kvinne ≥ 20 år inklusive, på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (ICF).
6. Ha en forventet levetid på minst 3 måneder.
7. Ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon, men før registrering.
8. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon i behandlingsperioden.
9. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer
10. Deltakeren gir skriftlig informert samtykke til studien.
11. Ha tilstrekkelig organfunksjon.
12. Ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤ 150/90 mmHg og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før registrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Har kjente ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, klinisk stabile og ikke har krevd steroider på minst 14 dager før den første dosen av studieintervensjon.
2. Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde systemiske steroider eller nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
3. Radiografisk bevis på intratumorale kavitasjoner, innkapsling eller invasjon av en større blodåre. I tillegg bør graden av nærhet til store blodårer vurderes fordi for eksklusjon på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med svulstkrymping/nekrose etter lenvatinibbehandling (i brystet inkluderer store blodårer hovedpulsåren, venstre og venstre høyre lungearterier, de 4 store lungevenene, vena cava superior eller inferior og aorta).
4. Har en kjent historie med en ytterligere malignitet, bortsett fra hvis deltakeren har gjennomgått potensielt kurativ terapi uten tegn på at sykdommen har gjentatt sykdommen i minst 3 år siden behandlingen startet.
5. Har en autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) er tillatt.
6. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (doser som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjon.
7. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
8. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). HIV-testing er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av den lokale helsemyndigheten.
9. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt eller HBV-DNA påvist) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (HCV-antistoffreaktivt).
10. Har en historie med en gastrointestinal tilstand eller prosedyre som etter utrederens mening kan påvirke oral legemiddelabsorpsjon.
11. Har aktiv hemoptyse (minst 0,5 ts knallrødt blod) innen 2 uker før den første dosen med studieintervensjon.
12. Har betydelig kardiovaskulær svekkelse innen 12 måneder før første dose av studieintervensjon, inkludert historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke (CVA)/slag eller hjerte arytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet.
13. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose.
14. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

15. Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner.

    Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av medgått tid for kvalifisering.

16. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre deltakerens samarbeid for å oppfylle kravene til studien.
17. Har tidligere hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et monoklonalt antistoff eller har kjent følsomhet overfor en hvilken som helst komponent av lenvatinib eller pembrolizumab, eller avhengig av hva som er aktuelt, karboplatin eller pemetrexed.
18. En kvinne i fertil alder (WOCBP) som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
19. Har allerede eksisterende ≥ Grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel. Tidligere/Samtidig terapi
20. Har tidligere mottatt systemisk cytotoksisk kjemoterapi for deres metastatiske NSCLC. Merk: Tidligere behandling med kjemoterapi og/eller stråling som en del av neoadjuvant/adjuvant terapi er tillatt så lenge behandlingen ble fullført minst 6 måneder før diagnosen metastatisk NSCLC.
21. Har mottatt tidligere behandling med pembrolizumab eller et annet anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 middel, med lenvatinib eller en hvilken som helst annen RTKi, eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Har mottatt strålebehandling innen 14 dager før første dose studieintervensjon eller mottatt lungestrålebehandling på > 30 Gy innen 6 måneder før første dose studieintervensjon.
23. Har mottatt systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjon.
24. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber og Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt.

25. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før den første dosen av studieintervensjon.

    Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått > 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

26. Deltakere med proteinuri > 1+ på urinalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Deltakere med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
27. Har en forlengelse av QTc-intervallet (beregnet ved hjelp av Fridericias formel) på > 480 msek.
28. Har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVFE) under 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
29. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens mulighet til å delta i hele studiens varighet, eller gjøre det ikke i deltakerens beste interesse. å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.