Lenvatinibi yhdistelmänä karboplatiinipemetreksedin ja pembrolitsumabin kanssa NSCLC:hen, jossa on EGFR-mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sinulla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi parantumattomasta vaiheen IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versio 8) ei-squamous NSCLC. Leikkauksen jälkeinen uusiutuminen on hyväksyttävää, jos sairautta ei voida parantaa.
2. Sinulla on dokumentaatio kasvainta aktivoivasta EGFR-mutaatiosta, erityisesti joko eksonin 19 deleetiosta tai eksonista 21 L858R.

3. Pyydä tutkijaa määrittämään radiografisen taudin etenemisen RECIST 1.1:n mukaan EGFR-TKI-hoidon jälkeen:

   1. Osallistujilta, joita on aiemmin hoidettu 1. tai 2. sukupolven EGFR TKI:llä (esim. erlotinibi/afatinibi/gefitinibi), vaaditaan dokumentoitu EGFR T790M -mutaation puuttuminen.
   2. Osallistujilta, joilla on vahvistettu hankittu T790M-mutaatio 1. tai 2. sukupolven EGFR-TKI:n jälkeen (esim. erlotinibi/afatinibi/gefitinibi), vaaditaan osimertinibi-TKI-hoidon epäonnistuminen ennen ilmoittautumista.
   3. Osallistujat, jotka aiemmin epäonnistuivat osimertinibi TKI -hoidossa ensimmäisen linjan hoitona, ovat kelvollisia riippumatta heidän EGFR T790M -mutaatiosta.
   4. Osallistujat, joita hoidetaan EGFR TKI:n ja VEGF-reittiin kohdistuvien vasta-aineiden yhdistelmällä, ovat myös kelvollisia.
4. Onko mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan 1.1.
5. Ole mies tai nainen vähintään 20-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
6. Elinajanodote on vähintään 3 kuukautta.
7. ECOG-suorituskyvyn tila on 0 tai 1 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta, mutta ennen rekisteröintiä.
8. Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään ehkäisyä hoidon aikana.
9. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä
10. Osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen.
11. Sillä on riittävä elinten toiminta.
12. Sinulla on oltava riittävästi hallinnassa verenpaine (BP) verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, määriteltynä verenpaineeksi ≤ 150/90 mmHg, eikä verenpainelääkkeissä ole muutoksia 1 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on tunnettuja hoitamattomia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, kliinisesti stabiileja eivätkä ole tarvinneet steroideja vähintään 14 päivään ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
2. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) pneumoniitti, joka vaati systeemisiä steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
3. Radiografiset todisteet kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta, koteloitumisesta tai suuren verisuonen invaasiosta. Lisäksi suurimpien verisuonten läheisyyden astetta tulee harkita, koska poissulkeminen johtuu mahdollisesta vakavan verenvuodon riskistä, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin lenvatinibihoidon jälkeen (rintakehän suuria verisuonia ovat pääkeuhkovaltimo, vasen ja oikeat keuhkovaltimot, 4 suurta keuhkolaskimoa, ylä- tai ala-onttolaskimo ja aortta).
4. Hänellä on tiedossa jokin muu pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos osallistuja on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä kyseisen taudin uusiutumisesta vähintään 3 vuoteen hoidon aloittamisesta.
5. Hänellä on autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) on sallittu.
6. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annokset, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
7. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
8. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. HIV-testiä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin antanut.
9. Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi tai HBV-DNA:ksi havaittuksi) tai tiedetään aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV-vasta-ainereaktiivinen).
10. Hänellä on ollut maha-suolikanavan sairaus tai toimenpide, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa suun kautta otetun lääkkeen imeytymiseen.
11. Hänellä on aktiivinen hemoptyysi (vähintään 0,5 tl kirkkaan punaista verta) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
12. Hänellä on merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö (CVA)/aivohalvaus tai sydänkohtaus rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen.
13. Hänellä on tiedossa aktiivinen tuberkuloosi.
14. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

15. Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

    Huomautus: Haavojen riittävä paraneminen suuren leikkauksen jälkeen on arvioitava kliinisesti riippumatta kelpoisuusajankohdasta.

16. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat osallistujan yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten täyttämiseksi.
17. Hänellä on aiemmin ollut vaikea yliherkkyysreaktio monoklonaalisella vasta-ainehoidolla tai hänellä on tunnettu herkkyys jollekin lenvatinibin tai pembrolitsumabin aineosalle tai soveltuvin osin karboplatiinille tai pemetreksedille.
18. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen rekisteröintiä. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
19. On olemassa ≥ asteen 3 gastrointestinaalinen tai ei-gastrointestinaalinen fisteli. Aikaisempi/samaaikainen hoito
20. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä sytotoksista kemoterapiaa metastasoituneen NSCLC:n vuoksi. Huomautus: Aikaisempi kemoterapia- ja/tai sädehoito osana neoadjuvantti-/adjuvanttihoitoa on sallittua, kunhan hoito on päättynyt vähintään 6 kuukautta ennen metastaattisen NSCLC:n diagnoosia.
21. on saanut aikaisempaa hoitoa pembrolitsumabilla tai millä tahansa muulla anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-aineella, lenvatinibillä tai millä tahansa muulla RTKi:lla tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Hän on saanut sädehoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta tai saanut > 30 Gy:n keuhkojen sädehoitoa 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta.
23. Hän on saanut systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
24. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume ja Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja.

25. Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

    Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut > 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

26. Osallistujille, joiden proteinuria on > 1+ virtsaanalyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Osallistujat, joiden virtsan proteiinia on ≥ 1 g/24 tuntia, eivät ole tukikelpoisia.
27. QTc-ajan pidentyminen (laskettu Friderician kaavalla) > 480 ms.
28. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVFE) on alle 50 % moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai sydämen kaikukuvauksella (ECHO) määritettynä.
29. hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan kykyä osallistua tutkimukseen koko ajan tai tehdä siitä osallistujan edun vastaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä.