Ленватиниб в комбинации с карбоплатином, пеметрекседом и пембролизумабом при НМРЛ с мутациями EGFR

Критерии включения:

1. Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неизлечимого НМРЛ стадии IIIB, IIIC, IVA, IVB (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], версия 8). Послеоперационный рецидив допустим, если заболевание неизлечимо.
2. Иметь документацию об активирующей опухоль мутации EGFR, в частности, делеции экзона 19 или экзона 21 L858R.

3. Попросите исследователя определить рентгенографическое прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST 1.1 после лечения терапией EGFR-TKI:

   1. Участники, ранее получавшие ИТК EGFR 1-го или 2-го поколения (например, эрлотиниб/афатиниб/гефитиниб), должны иметь подтвержденное документально отсутствие мутации EGFR T790M.
   2. Участники с подтвержденной приобретенной мутацией T790M после EGFR-TKI 1-го или 2-го поколения (например, эрлотиниб/афатиниб/гефитиниб) должны иметь перед включением в исследование неэффективность лечения ИТК осимертинибом.
   3. Участники, которым ранее не удалось получить ИТК осимертинибом в качестве терапии 1-й линии, имеют право на участие независимо от статуса мутации EGFR T790M.
   4. Участники, получающие комбинацию ИТК EGFR и антител, нацеленных на путь VEGF, также будут иметь право на участие.
4. Иметь измеримое заболевание согласно RECIST 1.1.
5. Быть мужчиной или женщиной в возрасте ≥ 20 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
6. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
7. Иметь статус эффективности ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства, но до регистрации.
8. Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства в течение периода лечения.
9. Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна и не кормит грудью.
10. Участник предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
11. Иметь адекватную функцию органов.
12. Иметь адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤ 150/90 мм рт. ст., и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до регистрации.

Критерий исключения:

1. Известны нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, клинически стабильны и им не требовались стероиды в течение как минимум 14 дней до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
2. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший системных стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
3. Рентгенологические признаки внутриопухолевых полостей, окклюзии или инвазии крупного кровеносного сосуда. Кроме того, следует учитывать степень близости к крупным кровеносным сосудам, поскольку для исключения из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с сокращением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом (в грудной клетке основные кровеносные сосуды включают главную легочную артерию, левую и правые легочные артерии, 4 основные легочные вены, верхняя или нижняя полая вена и аорта).
4. Имеет известный анамнез дополнительного злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда участник прошел потенциально излечивающую терапию без каких-либо признаков этого заболевания или рецидива этого заболевания в течение как минимум 3 лет с момента начала этой терапии.
5. Имеет аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Разрешена заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.).
6. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (дозировки, превышающие 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
8. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
9. Имеет известный анамнез гепатита B (определяется как реакция на поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] или обнаружение ДНК HBV) или известный активный вирус гепатита C (реактивный на антитела к HCV).
10. Имеет в анамнезе желудочно-кишечные заболевания или процедуры, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на пероральную абсорбцию препарата.
11. Имеет активное кровохарканье (не менее 0,5 чайной ложки ярко-красной крови) в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого вмешательства.
12. Имеет значительные сердечно-сосудистые нарушения в течение 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого вмешательства, включая в анамнезе застойную сердечную недостаточность, превышающую класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения (ЦВА)/инсульт или сердечный приступ. аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью.
13. Имеет известный анамнез активного туберкулеза.
14. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

15. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Примечание. Адекватное заживление ран после обширной операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для включения в программу.

16. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать участию участника в выполнении требований исследования.
17. Ранее у вас была тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение моноклональными антителами или была известная чувствительность к любому компоненту ленватиниба или пембролизумаба или, если применимо, карбоплатина или пеметрекседа.
18. Женщины детородного возраста (WOCBP), имеющие положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
19. Имеет ранее существовавшую желудочно-кишечную или нежелудочную фистулу ≥ 3 степени. Предыдущая/сопутствующая терапия
20. Ранее получал системную цитотоксическую химиотерапию по поводу метастатического НМРЛ. Примечание. Предварительное лечение химиотерапией и/или лучевой терапией в рамках неоадъювантной/адъювантной терапии допускается при условии, что терапия была завершена не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза метастатического НМРЛ.
21. Ранее получал лечение пембролизумабом или любым другим агентом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, ленватинибом или любым другим RTKi, или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор. (например, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Получал лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства или получал лучевую терапию легких в дозе > 30 Гр в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
23. Получал системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
24. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка и Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены.

25. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Примечание. Участники, перешедшие на этап последующего наблюдения в исследовательском исследовании, могут участвовать, если прошло > 4 недель после приема последней дозы предыдущего исследуемого препарата.

26. Участники с протеинурией > 1+ по анализу мочи будут проходить 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники с содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 часа не допускаются к участию.
27. Имеет удлинение интервала QTc (рассчитанное по формуле Фридериции) > 480 мс.
28. Фракция выброса левого желудочка (LVFE) ниже 50%, что определяется с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ECHO).
29. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участнику участвовать в исследовании в течение всей его продолжительности или сделать это не в интересах участника. участвовать, по мнению лечащего исследователя.