Lenvatinib in combinazione con carboplatino, pemeterxed e pembrolizumab per NSCLC con mutazioni dell'EGFR

Criterio di inclusione:

1. Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC non squamoso in stadio IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versione 8) incurabile. La recidiva postoperatoria è accettabile se la malattia non è curabile.
2. Avere documentazione della mutazione dell'EGFR che attiva il tumore, in particolare della delezione dell'esone 19 o dell'esone 21 L858R.

3. Lo sperimentatore ha determinato radiograficamente la progressione della malattia secondo RECIST 1.1 dopo il trattamento con la terapia EGFR-TKI:

   1. I partecipanti precedentemente trattati con TKI dell'EGFR di 1a o 2a generazione (ad esempio, erlotinib/afatinib/gefitinib) devono avere confermata assenza documentata della mutazione T790M dell'EGFR.
   2. I partecipanti con mutazione T790M acquisita confermata dopo EGFR-TKI di 1a o 2a generazione (ad esempio, erlotinib/afatinib/gefitinib) devono aver fallito il trattamento con osimertinib TKI prima dell'arruolamento.
   3. I partecipanti che in precedenza non avevano risposto al trattamento TKI con osimertinib come terapia di prima linea sono idonei indipendentemente dallo stato della mutazione T790M dell'EGFR.
   4. Saranno idonei anche i partecipanti trattati con una combinazione di TKI dell’EGFR e anticorpi mirati al percorso VEGF.
4. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
5. Essere maschio o femmina di età ≥ 20 anni compresi, al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
6. Avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
7. Avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio ma prima della registrazione.
8. Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento.
9. Una partecipante donna può partecipare se non è incinta e non allatta al seno
10. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
11. Avere una funzione organica adeguata.
12. Avere una pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa ≤ 150/90 mmHg e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della registrazione.

Criteri di esclusione:

1. Presenta metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili, clinicamente stabili e non abbiano richiesto steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
2. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi sistemici o polmonite/malattia polmonare interstiziale in atto.
3. Evidenza radiografica di cavitazioni intratumorali, rivestimento o invasione di un vaso sanguigno importante. Inoltre, il grado di vicinanza ai vasi sanguigni principali deve essere considerato perché da escludere a causa del rischio potenziale di grave emorragia associata a restringimento/necrosi del tumore dopo la terapia con lenvatinib (nel torace, i vasi sanguigni principali includono l'arteria polmonare principale, l'arteria polmonare sinistra e arterie polmonari destre, le 4 vene polmonari maggiori, la vena cava superiore o inferiore e l'aorta).
4. Ha una storia nota di ulteriore tumore maligno, a meno che il partecipante non sia stato sottoposto a una terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva di quella malattia per almeno 3 anni dall'inizio di quella terapia.
5. Presenta una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
6. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (dosi superiori a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
7. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
8. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test HIV non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
9. Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo o HBV-DNA rilevato) o virus dell'epatite C attivo noto (anticorpo HCV reattivo).
10. Ha una storia di una condizione o procedura gastrointestinale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può influenzare l'assorbimento del farmaco orale.
11. Presenta emottisi attiva (almeno 0,5 cucchiaini di sangue rosso vivo) entro 2 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio.
12. Presenta una significativa compromissione cardiovascolare nei 12 mesi precedenti la prima dose dell'intervento in studio, inclusa storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico, incidente cerebrovascolare (CVA)/ictus o problemi cardiaci aritmia associata ad instabilità emodinamica.
13. Ha una storia nota di tubercolosi attiva.
14. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

15. Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti la prima dose degli interventi in studio.

    Nota: l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'ammissibilità.

16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione del partecipante per soddisfare i requisiti dello studio.
17. Ha avuto in precedenza una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un anticorpo monoclonale o ha una sensibilità nota a qualsiasi componente di lenvatinib o pembrolizumab o, a seconda dei casi, carboplatino o pemeterxed.
18. Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
19. Preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3. Terapia precedente/concomitante
20. Ha ricevuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica per il suo NSCLC metastatico. Nota: un precedente trattamento con chemioterapia e/o radiazioni come parte della terapia neoadiuvante/adiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di NSCLC metastatico.
21. Ha ricevuto un precedente trattamento con pembrolizumab o qualsiasi altro agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, con lenvatinib o qualsiasi altro RTKi, o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio o ha ricevuto radioterapia polmonare > 30 Gy entro 6 mesi prima della prima dose dell'intervento in studio.
23. Ha ricevuto terapia steroidea sistemica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
24. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla e Bacillus Calmette-Guerin (BCG). I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti.

25. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio.

    Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse > 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

26. I partecipanti con proteinuria > 1+ all'analisi delle urine verranno sottoposti alla raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​urinarie ≥ 1 g/24 ore non saranno idonei.
27. Presenta un prolungamento dell'intervallo QTc (calcolato utilizzando la formula di Fridericia) > 480 msec.
28. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVFE) è inferiore al 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
29. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la capacità del partecipante di partecipare per l'intera durata dello studio o renderlo non nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.