Lenvatinib en combinación con carboplatino, pemetrexed y pembrolizumab para el NSCLC con mutaciones de EGFR

Criterios de inclusión:

1. Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC no escamoso en estadio IIIB, IIIC, IVA, IVB (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC], versión 8) incurable. La recurrencia posoperatoria es aceptable si la enfermedad no es curable.
2. Tener documentación de la mutación EGFR que activa el tumor, específicamente la eliminación del exón 19 o el exón 21 L858R.

3. Haga que el investigador determine la progresión radiológica de la enfermedad según RECIST 1.1 después del tratamiento con EGFR-TKI:

   1. Los participantes tratados previamente con EGFR TKI de primera o segunda generación (p. ej., erlotinib/afatinib/gefitinib) deben tener una ausencia documentada confirmada de la mutación EGFR T790M.
   2. Los participantes con mutación T790M adquirida confirmada después de EGFR-TKI de primera o segunda generación (p. ej., erlotinib/afatinib/gefitinib) deben tener un fracaso del tratamiento con osimertinib TKI antes de la inscripción.
   3. Los participantes que previamente no hayan respondido al tratamiento con TKI con osimertinib como terapia de primera línea son elegibles independientemente de su estado de mutación EGFR T790M.
   4. Los participantes tratados con una combinación de EGFR TKI y anticuerpos dirigidos a la vía VEGF también serán elegibles.
4. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
5. Ser hombre o mujer ≥ 20 años inclusive, al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
6. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
7. Tener un estado funcional ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio pero antes del registro.
8. Un participante masculino debe aceptar utilizar un anticonceptivo durante el período de tratamiento.
9. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando.
10. El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el estudio.
11. Tener una función orgánica adecuada.
12. Tener la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mmHg y ningún cambio en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al registro.

Criterio de exclusión:

1. Tiene metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa no tratadas. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, clínicamente estables y no hayan requerido esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
2. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides sistémicos o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
3. Evidencia radiográfica de cavitaciones intratumorales, encajonamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante. Además, se debe considerar el grado de proximidad a los vasos sanguíneos principales porque, para su exclusión, se debe al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib (en el tórax, los vasos sanguíneos principales incluyen la arteria pulmonar principal, la izquierda y la arteria pulmonar). arterias pulmonares derechas, las 4 venas pulmonares principales, la vena cava superior o inferior y la aorta).
4. Tiene antecedentes conocidos de una neoplasia maligna adicional, excepto si el participante se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de esa enfermedad durante al menos 3 años desde el inicio de esa terapia.
5. Tiene una enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido.
8. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La prueba del VIH no es obligatoria a menos que lo indique la autoridad sanitaria local.
9. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo o ADN del VHB detectado) o virus de la hepatitis C activo conocido (reactivo al anticuerpo del VHC).
10. Tiene antecedentes de una afección o procedimiento gastrointestinal que, en opinión del investigador, puede afectar la absorción del fármaco por vía oral.
11. Tiene hemoptisis activa (al menos 0,5 cucharaditas de sangre de color rojo brillante) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Tiene un deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluidos antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la Clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV)/accidente cerebrovascular o enfermedad cardíaca. Arritmia asociada con inestabilidad hemodinámica.
13. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
14. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

15. Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.

    Nota: La cicatrización adecuada de las heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.

16. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación del participante para cumplir con los requisitos del estudio.
17. Anteriormente tuvo una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con un anticuerpo monoclonal o tiene sensibilidad conocida a cualquier componente de lenvatinib o pembrolizumab, o según corresponda, carboplatino o pemetrexed.
18. Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
19. Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente ≥ Grado 3. Terapia previa/concomitante
20. Ha recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa para su NSCLC metastásico. Nota: Se permite el tratamiento previo con quimioterapia y/o radiación como parte de la terapia neoadyuvante/adyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de NSCLC metastásico.
21. Ha recibido tratamiento previo con pembrolizumab o cualquier otro agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, con lenvatinib o cualquier otro RTKi, o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor. (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Ha recibido radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o ha recibido radioterapia pulmonar de> 30 Gy dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
23. Ha recibido terapia con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
24. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla y bacilo de Calmette-Guerin (BCG). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas.

25. Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

    Nota: Los participantes que hayan ingresado a la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido > 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación anterior.

26. Los participantes con proteinuria> 1+ en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los participantes con proteína en orina ≥ 1 g/24 horas no serán elegibles.
27. Tiene una prolongación del intervalo QTc (calculado mediante la fórmula de Fridericia) de > 480 ms.
28. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50% según lo determinado mediante exploración de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
29. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la capacidad del participante para participar durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el participante. participar, en opinión del investigador tratante.