Lenvatinib in Kombination mit Carboplatin Pemetrexed und Pembrolizumab bei NSCLC mit EGFR-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines unheilbaren nicht-plattenepithelialen NSCLC im Stadium IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], Version 8) haben. Ein postoperatives Rezidiv ist akzeptabel, wenn die Krankheit nicht heilbar ist.
2. Dokumentieren Sie die tumoraktivierende EGFR-Mutation, insbesondere entweder die Deletion von Exon 19 oder Exon 21 L858R.

3. Lassen Sie den Prüfer den radiologischen Krankheitsverlauf gemäß RECIST 1.1 nach der Behandlung mit EGFR-TKI-Therapie bestimmen:

   1. Teilnehmer, die zuvor mit EGFR-TKI der 1. oder 2. Generation (z. B. Erlotinib/Afatinib/Gefitinib) behandelt wurden, müssen über eine bestätigte dokumentierte Abwesenheit der EGFR-T790M-Mutation verfügen.
   2. Teilnehmer mit bestätigter erworbener T790M-Mutation nach EGFR-TKI der 1. oder 2. Generation (z. B. Erlotinib/Afatinib/Gefitinib) müssen vor der Einschreibung ein Versagen der Osimertinib-TKI-Behandlung aufweisen.
   3. Teilnehmer, bei denen die Behandlung mit Osimertinib-TKI als Erstlinientherapie zuvor versagt hat, sind unabhängig von ihrem EGFR-T790M-Mutationsstatus teilnahmeberechtigt.
   4. Teilnahmeberechtigt sind auch Teilnehmer, die mit einer Kombination aus EGFR-TKIs und Antikörpern gegen den VEGF-Signalweg behandelt werden.
4. Sie haben eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1.
5. Sie müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) mindestens 20 Jahre alt sein oder mindestens 20 Jahre alt sein.
6. Sie haben eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
7. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention, aber vor der Registrierung, einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben.
8. Ein männlicher Teilnehmer muss der Anwendung einer Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums zustimmen.
9. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt
10. Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
11. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen.
12. Sie müssen Ihren Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente ausreichend kontrolliert haben, definiert als Blutdruck ≤ 150/90 mmHg und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche vor der Registrierung.

Ausschlusskriterien:

1. Bei ihm sind unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil und klinisch stabil sind und vor der ersten Dosis der Studienintervention mindestens 14 Tage lang keine Steroide benötigt haben.
2. Hat in der Vergangenheit eine (nichtinfektiöse) Pneumonitis, die systemische Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
3. Röntgenologischer Nachweis von intratumoralen Kavitationen, Einschlüssen oder Invasionen eines großen Blutgefäßes. Darüber hinaus sollte der Grad der Nähe zu großen Blutgefäßen berücksichtigt werden, da aufgrund des potenziellen Risikos einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors nach der Lenvatinib-Therapie ein Ausschluss ausgeschlossen werden muss (in der Brust umfassen die wichtigsten Blutgefäße die Hauptpulmonalarterie, die linke und die linke Arterie). rechte Lungenarterien, die 4 großen Lungenvenen, die obere oder untere Hohlvene und die Aorta).
4. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer zusätzlichen bösartigen Erkrankung, es sei denn, der Teilnehmer hat sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen, ohne dass es seit mindestens 3 Jahren seit Beginn dieser Therapie Hinweise auf ein Wiederauftreten dieser Krankheit gibt.
5. Hat eine Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig.
6. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (Dosen über 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
7. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
8. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Ein HIV-Test ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
9. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv oder HBV-DNA nachgewiesen) oder bekanntermaßen aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper-reaktiv).
10. Hat in der Vergangenheit eine Magen-Darm-Erkrankung oder ein Magen-Darm-Eingriff, der nach Ansicht des Prüfarztes die orale Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen kann.
11. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine aktive Hämoptyse (mindestens 0,5 Teelöffel hellrotes Blut).
12. Hat innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention eine erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung, einschließlich einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärem Unfall (CVA)/Schlaganfall oder Herzinfarkt Arrhythmie im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
14. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

15. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen einer größeren Operation unterzogen.

    Hinweis: Eine ausreichende Wundheilung nach größeren chirurgischen Eingriffen muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit.

16. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Mitarbeit des Teilnehmers bei der Erfüllung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Hatten zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper oder hatten eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Lenvatinib oder Pembrolizumab bzw. Carboplatin oder Pemetrexed.
18. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
19. Hat bereits eine gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel ≥ Grad 3. Vorherige/begleitende Therapie
20. Hat zuvor eine systemische zytotoxische Chemotherapie wegen seines metastasierten NSCLC erhalten. Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie und/oder Bestrahlung im Rahmen einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie ist zulässig, sofern die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose eines metastasierten NSCLC abgeschlossen wurde.
21. Hat zuvor eine Behandlung mit Pembrolizumab oder einem anderen Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Wirkstoff, mit Lenvatinib oder einem anderen RTKi oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine Strahlentherapie erhalten oder innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention eine Lungenbestrahlungstherapie mit > 30 Gy erhalten.
23. Hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) erhalten.
24. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber und Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig.

25. Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.

    Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange mehr als 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

26. Teilnehmer mit einer Proteinurie > 1+ bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Urinprotein ≥ 1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
27. Hat eine Verlängerung des QTc-Intervalls (berechnet nach der Formel von Fridericia) von > 480 ms.
28. Hat die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVFE) unter 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
29. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahmefähigkeit des Teilnehmers während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder dazu führen könnte, dass sie nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist zur Teilnahme, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.