Lenwatynib w skojarzeniu z karboplatyną, pemetreksedem i pembrolizumabem w leczeniu NSCLC z mutacjami EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. Mają potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieuleczalnego NSCLC niepłaskonabłonkowego w stopniu IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], wersja 8). Dopuszczalny jest nawrót pooperacyjny, jeśli choroby nie można wyleczyć.
2. Posiadać dokumentację mutacji EGFR aktywującej guz, w szczególności delecji eksonu 19 lub eksonu 21 L858R.

3. Niech badacz określi radiologicznie progresję choroby zgodnie z RECIST 1.1 po leczeniu terapią EGFR-TKI:

   1. Od uczestników leczonych wcześniej TKI EGFR I ​​lub II generacji (np. erlotynib/afatynib/gefitinib) wymaga się potwierdzenia udokumentowanego braku mutacji T790M w EGFR.
   2. Uczestnicy z potwierdzoną nabytą mutacją T790M po EGFR-TKI pierwszej lub drugiej generacji (np. erlotynib/afatynib/gefitynib) przed włączeniem muszą wykazać niepowodzenie leczenia TKI ozymertynibu.
   3. Uczestnicy, którzy wcześniej nie powiodli się w leczeniu TKI ozymertynibu jako terapii pierwszego rzutu, kwalifikują się niezależnie od statusu mutacji EGFR T790M.
   4. Uczestnicy leczeni kombinacją TKI EGFR i przeciwciał skierowanych przeciwko szlakowi VEGF również będą się kwalifikować.
4. Mają mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.
5. Być mężczyzną lub kobietą w wieku ≥ 20 lat włącznie w momencie podpisywania formularza świadomej zgody (ICF).
6. Mają oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące.
7. Mieć status sprawności ECOG 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej, ale przed rejestracją.
8. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia.
9. W konkursie może wziąć udział kobieta, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią
10. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie.
11. Mają odpowiednią funkcję narządów.
12. Mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, zdefiniowane jako BP ≤ 150/90 mmHg i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, mogą wziąć udział w badaniu, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie, stabilni klinicznie i nie wymagali stosowania steroidów przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
2. Ma w przeszłości (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające ogólnoustrojowego stosowania steroidów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
3. Radiograficzne dowody kawitacji wewnątrzguzowych, otoczenia lub naciekania głównego naczynia krwionośnego. Dodatkowo należy wziąć pod uwagę stopień bliskości głównych naczyń krwionośnych, ponieważ wykluczenie ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem (w klatce piersiowej główne naczynia krwionośne obejmują główną tętnicę płucną, lewą i lewą prawe tętnice płucne, 4 główne żyły płucne, żyła główna górna i dolna oraz aorta).
4. Ma znaną historię dodatkowego nowotworu złośliwego, chyba że uczestnik przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez dowodów na tę chorobę lub nawrót tej choroby przez co najmniej 3 lata od rozpoczęcia tej terapii.
5. Choruje na chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Dozwolona jest terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.).
6. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidami (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
7. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu stałego.
8. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
9. Czy u pacjenta w przeszłości występowało wirusowe zapalenie wątroby typu B (definiowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub wykryty HBV-DNA) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (reagujący na przeciwciała HCV).
10. Czy u pacjenta występowała w przeszłości choroba lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który w opinii badacza może wpływać na wchłanianie leku doustnego.
11. Występuje aktywne krwioplucie (co najmniej 0,5 łyżeczki jasnoczerwonej krwi) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
12. Czy u pacjenta występują istotne zaburzenia układu krążenia w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, w tym zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowo-mózgowy (CVA)/udar lub arytmia związana z niestabilnością hemodynamiczną.
13. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy.
14. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

15. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki interwencji objętych badaniem.

    Uwaga: Prawidłowe gojenie się ran po poważnym zabiegu chirurgicznym należy ocenić klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do leczenia.

16. Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które utrudniają współpracę uczestnika w celu spełnienia wymagań badania.
17. W przeszłości występowała ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie przeciwciałem monoklonalnym lub stwierdzono nadwrażliwość na którykolwiek składnik lenwatynibu lub pembrolizumabu, lub, w stosownych przypadkach, karboplatynę lub pemetreksed.
18. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która uzyskała pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
19. Ma istniejącą wcześniej przetokę żołądkowo-jelitową ≥ 3. stopnia lub inną niż żołądkowo-jelitowa. Terapia wcześniejsza/jednoczesna
20. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną z powodu NSCLC z przerzutami. Uwaga: Wcześniejsze leczenie chemioterapią i/lub radioterapią w ramach terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej jest dozwolone, pod warunkiem że leczenie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem NSCLC z przerzutami.
21. Był wcześniej leczony pembrolizumabem lub jakimkolwiek innym środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, lenwatynibem lub jakimkolwiek innym RTKi, lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej lub otrzymał radioterapię płuc w dawce > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
23. Otrzymał ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
24. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę i Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone.

25. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

    Uwaga: Uczestnicy, którzy rozpoczęli fazę kontynuacji badania eksperymentalnego, mogą brać w nim udział, jeśli minęły > 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

26. Uczestnicy z białkomoczem > 1+ w badaniu moczu zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy, u których poziom białka w moczu będzie ≥ 1 g/24 godziny, nie zostaną zakwalifikowani.
27. Ma wydłużenie odstępu QTc (obliczonego ze wzoru Fridericii) > 480 ms.
28. Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVFE) poniżej 50%, jak określono za pomocą wielobramkowego skanu akwizycyjnego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
29. Czy ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócić zdolność uczestnika do udziału w badaniu przez cały czas trwania badania lub sprawić, że nie będzie to w najlepszym interesie uczestnika w opinii badacza prowadzącego.