Lenvatinib i kombination med Carboplatin Pemetrexed og Pembrolizumab til NSCLC med EGFR-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uhelbredelig Stage IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], version 8) ikke-pladeeplade NSCLC. Postoperativt recidiv er acceptabelt, hvis sygdommen ikke kan helbredes.
2. Har dokumentation for tumoraktiverende EGFR-mutation, specifikt enten exon 19 deletion eller exon 21 L858R.

3. Få investigator til at bestemme radiografisk sygdomsprogression pr. RECIST 1.1 efter behandling med EGFR-TKI-terapi:

   1. Deltagere tidligere behandlet med 1. eller 2. generations EGFR TKI (f.eks. erlotinib/afatinib/gefitinib) skal have bekræftet dokumenteret fravær af EGFR T790M-mutation.
   2. Deltagere med bekræftet erhvervet T790M-mutation efter 1. eller 2. generations EGFR-TKI (f.eks. erlotinib/afatinib/gefitinib) skal have osimertinib TKI-behandlingssvigt før tilmelding.
   3. Deltagere, der tidligere har mislykkedes med osimertinib TKI-behandling som førstelinjebehandling, er kvalificerede uanset deres EGFR T790M-mutationsstatus.
   4. Deltagere behandlet med en kombination af EGFR TKI'er og antistoffer rettet mod VEGF-vejen vil også være kvalificerede.
4. Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
5. Være mand eller kvinde ≥ 20 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
6. Hav en forventet levetid på mindst 3 måneder.
7. Har en ECOG præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention, men før registrering.
8. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden.
9. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer
10. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
11. Har tilstrækkelig organfunktion.
12. Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤ 150/90 mmHg og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før registrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Har kendte ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, klinisk stabile og ikke har krævet steroider i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
2. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede systemiske steroider eller aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
3. Radiografisk bevis på intratumorale kavitationer, indkapsling eller invasion af et større blodkar. Derudover bør graden af ​​nærhed til større blodkar overvejes, fordi for udelukkelse på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib (i brystet omfatter større blodkar hovedpulsåren, venstre og venstre og højre pulmonale arterier, de 4 store lungevener, vena cava superior eller inferior og aorta).
4. Har en kendt anamnese med en yderligere malignitet, undtagen hvis deltageren har gennemgået potentielt helbredende terapi uden tegn på, at sygdommen er gentaget i mindst 3 år efter påbegyndelsen af ​​den pågældende behandling.
5. Har en autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
6. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (doser på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
7. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
8. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-test er ikke påkrævet, medmindre det er bemyndiget af den lokale sundhedsmyndighed.
9. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt eller HBV-DNA påvist) eller kendt aktivt hepatitis C virus (HCV antistof reaktivt).
10. Har en historie med en gastrointestinal tilstand eller procedure, der efter investigatorens mening kan påvirke oral lægemiddelabsorption.
11. Har aktiv hæmoptyse (mindst 0,5 tsk lysende rødt blod) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
12. Har betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke (CVA)/slagtilfælde eller hjerteanfald arytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.
13. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose.
14. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

15. Har haft en større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesinterventioner.

    Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for berettigelse.

16. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre deltagerens samarbejde om at opfylde kravene i undersøgelsen.
17. Har tidligere haft en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for behandling med et monoklonalt antistof eller har kendt følsomhed over for en hvilken som helst komponent af lenvatinib eller pembrolizumab eller, hvis det er relevant, carboplatin eller pemetrexed.
18. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før registrering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
19. Har allerede eksisterende ≥ Grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel. Forudgående/Samtidig terapi
20. Har tidligere modtaget systemisk cytotoksisk kemoterapi for deres metastatiske NSCLC. Bemærk: Forudgående behandling med kemoterapi og/eller stråling som en del af neoadjuverende/adjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen var afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen metastatisk NSCLC.
21. Har modtaget tidligere behandling med pembrolizumab eller ethvert andet anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 middel, med lenvatinib eller ethvert andet RTKi eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (fx CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Har modtaget strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention eller modtaget lungestrålebehandling på > 30 Gy inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesintervention.
23. Har modtaget systemisk steroidbehandling (i doser på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
24. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber og Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt.

25. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

    Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået > 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

26. Deltagere med proteinuri > 1+ i urinanalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil være udelukket.
27. Har en forlængelse af QTc-intervallet (beregnet ved hjælp af Fridericias formel) på > 480 msek.
28. Har venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVFE) under 50 % som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
29. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens mulighed for at deltage i hele undersøgelsens varighed, eller gøre det ikke i deltagerens bedste interesse. at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.