Lenvatinibe em combinação com carboplatina pemetrexedo e pembrolizumabe para NSCLC com mutações de EGFR

Critério de inclusão:

1. Ter um diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de NSCLC não escamoso em estágio IIIB, IIIC, IVA, IVB incurável (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versão 8). A recorrência pós-operatória é aceitável se a doença não for curável.
2. Ter documentação de mutação EGFR ativadora de tumor, especificamente deleção do exon 19 ou exon 21 L858R.

3. Faça com que o investigador determine a progressão radiográfica da doença de acordo com RECIST 1.1 após o tratamento com terapia com EGFR-TKI:

   1. Os participantes previamente tratados com EGFR TKI de 1ª ou 2ª geração (por exemplo, erlotinib/afatinib/gefitinib) são obrigados a ter ausência documentada confirmada da mutação EGFR T790M.
   2. Os participantes com mutação T790M adquirida confirmada após EGFR-TKI de 1ª ou 2ª geração (por exemplo, erlotinib/afatinib/gefitinib) são obrigados a ter falha no tratamento com osimertinib TKI antes da inscrição.
   3. Os participantes que falharam anteriormente no tratamento com osimertinibe TKI como terapia de 1ª linha são elegíveis, independentemente de seu status de mutação EGFR T790M.
   4. Os participantes tratados com uma combinação de EGFR TKIs e anticorpos direcionados à via VEGF também serão elegíveis.
4. Ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
5. Ser homem ou mulher ≥ 20 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
6. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
7. Ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1 nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo, mas antes do registro.
8. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento.
9. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando
10. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
11. Ter função orgânica adequada.
12. Ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤ 150/90 mmHg e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos na 1 semana anterior ao registro.

Critério de exclusão:

1. Tem metástases não tratadas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, clinicamente estáveis ​​e não tenham necessitado de esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
2. Tem história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides sistêmicos ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
3. Evidência radiográfica de cavitações intratumorais, encapsulamento ou invasão de um vaso sanguíneo importante. Além disso, o grau de proximidade com os principais vasos sanguíneos deve ser considerado para exclusão devido ao risco potencial de hemorragia grave associada à redução/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe (no tórax, os principais vasos sanguíneos incluem a artéria pulmonar principal, a artéria pulmonar esquerda e artérias pulmonares direitas, as 4 veias pulmonares principais, a veia cava superior ou inferior e a aorta).
4. Tem um histórico conhecido de uma malignidade adicional, exceto se o participante tiver sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência dessa doença por pelo menos 3 anos desde o início dessa terapia.
5. Tem uma doença autoimune que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) é permitida.
6. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (doses superiores a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
7. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
8. Tem histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste de HIV não é obrigatório, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.
9. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo ou HBV-DNA detectado) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (reativo ao anticorpo do HCV).
10. Tem histórico de condição ou procedimento gastrointestinal que, na opinião do investigador, pode afetar a absorção oral do medicamento.
11. Apresenta hemoptise ativa (pelo menos 0,5 colher de chá de sangue vermelho brilhante) nas 2 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
12. Tem comprometimento cardiovascular significativo nos 12 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo, incluindo histórico de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC)/acidente vascular cerebral ou doença cardíaca arritmia associada à instabilidade hemodinâmica.
13. Tem história conhecida de tuberculose ativa.
14. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

15. Foi submetido a uma grande cirurgia nas 3 semanas anteriores à primeira dose das intervenções do estudo.

    Nota: A cicatrização adequada de feridas após uma cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.

16. Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação do participante para atender aos requisitos do estudo.
17. Teve anteriormente uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com um anticorpo monoclonal ou tem sensibilidade conhecida a qualquer componente do lenvatinibe ou pembrolizumabe ou, conforme aplicável, carboplatina ou pemetrexedo.
18. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que apresenta um teste de gravidez de urina positivo 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
19. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal preexistente ≥ Grau 3. Terapia Prévia/Concomitante
20. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica anterior para seu NSCLC metastático. Nota: O tratamento prévio com quimioterapia e/ou radiação como parte da terapia neoadjuvante/adjuvante é permitido, desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de NSCLC metastático.
21. Recebeu tratamento prévio com pembrolizumabe ou qualquer outro agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, com lenvatinibe ou qualquer outro RTKi, ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Recebeu radioterapia nos 14 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo ou recebeu radioterapia pulmonar de> 30 Gy nos 6 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
23. Recebeu terapia com esteróides sistêmicos (em doses superiores a 10 mg por dia de equivalente de prednisona) nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
24. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela e Bacillus Calmette-Guerin (BCG). As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas.

25. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.

    Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar, desde que tenham se passado > 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

26. Os participantes com proteinúria > 1+ no exame de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina ≥ 1 g/24 horas serão inelegíveis.
27. Apresenta um prolongamento do intervalo QTc (calculado pela fórmula de Fridericia)> 480 mseg.
28. Tem fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) abaixo de 50%, conforme determinado por varredura de aquisição multigate (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
29. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na capacidade do participante de participar durante toda a duração do estudo ou fazer com que isso não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.