Atezolizumab Plus CArboplatin Plus Nab-paclitaxel

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prsu s metastatickým onemocněním
4. Rakovina prsu s negativními hormonálními receptory (ER a PgR < 10 %) a HER2 negativní (IHC 0,1+ nebo 2+ ISH neamplifikovaná) na základě stavu primárního nádoru a/nebo biopsie metastatického onemocnění před zahájením léčby terapie první linie a hodnocena místní laboratoří.
5. Pacienti s ER a PgR < 1 % způsobilí k léčbě atezolizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem jako standardní léčebnou léčbou metastatického triple-negativního karcinomu prsu (TNBC), bez ohledu na účast ve studii.
6. PD-L1 pozitivní definovaný jako exprese na nádor infiltrujících imunitních buňkách ≥ 1 % (SP142 PD-L1 imunohistochemický test, Ventana Medical Systems), na základě stavu primárního nádoru a/nebo biopsie metastatického onemocnění před zahájením první linie terapie a hodnocena místní laboratoří
7. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro translační výzkum
8. Vhodné pro chemoterapii první linie taxanem a karboplatinou
9. Žádná předchozí chemoterapie nebo cílená systémová terapie (včetně endokrinní terapie) pro inoperabilní lokálně pokročilou nebo metastazující TNBC. Předchozí radioterapie u metastatického onemocnění je povolena. Pro radiační terapii není požadována minimální doba vymývání; pacienti by se však před zařazením měli zotavit z účinků záření
10. Předchozí chemoterapie s taxany a/nebo karboplatinou pro časnou rakovinu prsu (neoadjuvantní nebo adjuvantní nastavení) je povolena, pokud byla dokončena ≥ 12 měsíců před vstupem do studie
11. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu pro časnou rakovinu prsu (neoadjuvantní nebo adjuvantní nastavení) je povolena, pokud byla dokončena ≥12 měsíců před vstupem do studie
12. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
13. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
14. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění definované v RECIST v1.1.
15. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná laboratorními výsledky získanými během 2 týdnů před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den)
16. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
17. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
18. Negativní test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test HBcAb
19. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky
20. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že buď budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání ≤ 1 % ročně, nebo zůstanou abstinenty (zdrží se heterosexuálního styku) během léčby a alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, nebo po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání ≤ 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
21. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem
22. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu

Kritéria vyloučení:

1. Komprese míchy není definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením.

2. Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), kromě léčených asymptomatických metastáz do CNS, za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS (antikonvulziva ve stabilní dávce jsou povolena)
   2. Žádné stereotaktické ozařování do 7 dnů nebo ozařování celého mozku do 14 dnů před zařazením
   3. Žádné známky progrese nebo krvácení po dokončení terapie zaměřené na CNS Poznámka: Pacienti s novými asymptomatickými metastázami CNS zjištěnými při screeningovém skenování musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS. Po léčbě mohou být tito pacienti způsobilí, pokud jsou splněna všechna ostatní výše uvedená kritéria.
3. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites (Poznámka: pacienti se zavedenými katetry, jako je PleurX®, jsou povoleni)

4. Nekontrolovaná bolest související s nádorem

   1. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
   2. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
   3. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současnosti spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.

5. Nekontrolovaná hyperkalcémie (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] ionizovaný vápník nebo sérový vápník [nekorigováno na albumin] >3 mmol/l [>12 mg/dl] nebo korigovaný sérový vápník >ULN) nebo klinicky významná (symptomatická) hyperkalcémie

   a) Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou (symptomatickou) hyperkalcémii.

6. Malignity jiné než TNBC během 5 let před zařazením do studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový kožní karcinom nebo stadium mám rakovinu dělohy)
7. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie
8. Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly)

9. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před první dávkou, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris

   1. Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni
   2. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem
10. Přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný, včetně kompletní blokády levého raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně, známky předchozího infarktu myokardu nebo QT intervalu korigovaného pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >470 ms prokázána alespoň dvěma po sobě jdoucími EKG
11. Závažná infekce vyžadující antibiotika během 2 týdnů před zařazením, včetně, ale bez omezení na infekce vyžadující hospitalizaci nebo IV antibiotika, jako je bakteriémie nebo těžký zápal plic
12. Velký chirurgický výkon během 4 týdnů před zařazením do studie nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie s výjimkou diagnózy Poznámka: Umístění centrálního žilního přístupového katétru (katétrů) (např. portu nebo podobného) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok postup, a proto je povoleno
13. Léčba hodnocenou terapií během 30 dnů před zahájením studijní léčby
14. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
15. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
16. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes (SLE), revmatoidní artritidy (RA), zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillainův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza (RS), vaskulitida nebo glomerulonefritida (Poznámka: Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu a pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu mohou mít nárok na tato studie)
17. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
18. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (IPF, včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. (Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli [fibróza] je povolena)
19. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)

20. Aktivní hepatitida B (pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] nebo test DNA polymerázové řetězové reakce [PCR] viru hepatitidy B [HBV] při screeningu) nebo hepatitida C (pozitivní test na protilátky proti viru hepatitidy C při screeningu). Poznámka:

    • Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a HBV DNA, ale s pozitivním testem na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb]) jsou způsobilí
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
21. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
22. Aktivní tuberkulóza
23. Obdržení živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před zařazením do studie nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína Poznámka: Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat živou oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) do 28 dnů před zařazením do studie, během léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
24. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferony nebo interleukin [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zařazením

25. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamidem, azathioprinem, cyklosporinem, methotrexátem, thalidomidem a látkami protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před zařazením do studie nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie

    1. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky (≤ 10 mg perorálně prednisonu nebo ekvivalentní), systémové imunosupresivní léky
    2. U pacientů s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčení steroidy by mělo být provedeno základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI
    3. Použití kortikosteroidů (≤ 10 mg perorálně prednisonu nebo ekvivalentu) pro chronickou obstrukční plicní nemoc, mineralokortikoidů (např.
26. Špatný periferní žilní přístup
27. Podle úsudku vyšetřovatele zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem
28. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího brání pacientovi v bezpečné účasti a dokončení studie
29. Anamnéza reakcí přecitlivělosti na paklitaxel nebo jiné léky připravené ve stejném rozpouštědle jako nab-paclitaxel
30. Anamnéza reakcí přecitlivělosti na karboplatinu