Atezolizumab Plus CArboplatin Plus Nab-Paclitaxel

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnetes Einverständnisformular
2. Frauen oder Männer ab 18 Jahren
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust mit metastasierender Erkrankung
4. Hormonrezeptor-negativer (ER und PgR < 10 %) und HER2-negativer (IHC 0,1+ oder 2+ ISH nicht amplifizierter) Brustkrebs, basierend auf dem Status des Primärtumors und/oder der Biopsie der metastasierten Erkrankung vor Beginn Erstlinientherapie und Beurteilung durch ein örtliches Labor.
5. Patientinnen mit ER und PgR < 1 %, die unabhängig von der Studienteilnahme Anspruch auf Atezolizumab in Kombination mit Nab-Paclitaxel als Standardbehandlung bei metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) haben.
6. PD-L1-positiv, definiert als Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen ≥ 1 % (immunhistochemischer PD-L1-Assay SP142, Ventana Medical Systems), basierend auf dem Status des Primärtumors und/oder der Biopsie der metastatischen Erkrankung vor Beginn der Erstlinientherapie Therapie durchgeführt und vom örtlichen Labor beurteilt
7. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für die translationale Forschung
8. Anspruch auf eine Erstlinien-Taxan- und Carboplatin-Chemotherapie
9. Keine vorherige Chemotherapie oder gezielte systemische Therapie (einschließlich endokriner Therapie) bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC. Eine vorherige Strahlentherapie bei metastasierten Erkrankungen ist zulässig. Für die Strahlentherapie ist keine Mindestauswaschzeit erforderlich; Allerdings sollten sich die Patienten vor der Aufnahme in die Studie von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben
10. Eine vorherige Chemotherapie mit Taxanen und/oder Carboplatin bei Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvantes oder adjuvantes Setting) ist zulässig, wenn sie ≥12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurde
11. Eine vorherige Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvantes oder adjuvantes Setting) ist zulässig, wenn sie ≥ 12 Monate vor Studienbeginn abgeschlossen wurde
12. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
13. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
14. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1.
15. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch Laborergebnisse, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) ermittelt wurden.
16. Negativer HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening
17. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
18. Negativer Gesamttest auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening oder positiver HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HBcAb-Test haben
19. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben
20. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, entweder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von ≤ 1 % pro Jahr anzuwenden oder während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten). oder für mindestens 6 Monate nach der letzten Paclitaxel-Dosis. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von ≤ 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
21. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen
22. Für Männer: Einverständnis zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) bzw. zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Einverständnis zum Verzicht auf eine Samenspende

Ausschlusskriterien:

1. Rückenmarkskompression, die nicht definitiv durch eine Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit vor der Einschreibung mindestens 2 Wochen lang klinisch stabil war.

2. Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), mit Ausnahme behandelter asymptomatischer ZNS-Metastasen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Kein dauerhafter Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie von ZNS-Erkrankungen (Antikonvulsiva in stabiler Dosierung sind erlaubt)
   2. Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
   3. Keine Anzeichen einer Progression oder Blutung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie. Hinweis: Patienten mit neuen asymptomatischen ZNS-Metastasen, die beim Screening-Scan festgestellt wurden, müssen eine Strahlentherapie und/oder eine Operation wegen ZNS-Metastasen erhalten. Nach der Behandlung können diese Patienten dann berechtigt sein, wenn alle anderen oben genannten Kriterien erfüllt sind.
3. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites (Hinweis: Patienten mit Dauerkathetern wie PleurX® sind zugelassen)

4. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz

   1. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.
   2. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.
   3. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich zu Funktionsdefiziten oder hartnäckigen Schmerzen führen würde (z. B. epidurale Metastasierung, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergeht), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

5. Unkontrollierte Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] ionisiertes Kalzium oder Serumkalzium [unkorrigiert für Albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] oder korrigiertes Serumkalzium >ULN) oder klinisch signifikant (symptomatisch) Hyperkalzämie

   a) Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von Skelettereignissen erhalten und bei denen in der Vorgeschichte keine klinisch signifikante (symptomatische) Hyperkalzämie aufgetreten ist, sind teilnahmeberechtigt.

6. Andere maligne Erkrankungen als TNBC innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod, die mit einem erwarteten Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom oder Stadium Ich habe Gebärmutterkrebs)
7. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden möchten
8. Hinweise auf eine erhebliche unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer schwerwiegenden Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Syndrom der oberen Hohlvene)

9. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris

   1. Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen
   2. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist
10. Vorliegen eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist, einschließlich vollständigem Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades, Hinweis auf einen früheren Myokardinfarkt oder QT-Intervall korrigiert mit der Formel von Fridericia (QTcF) >470 ms nachgewiesen durch mindestens zwei aufeinanderfolgende EKGs
11. Schwerwiegende Infektion, die Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Antibiotika erfordern, wie z. B. Bakteriämie oder schwere Lungenentzündung
12. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie, der nicht der Diagnose dient. Hinweis: Die Platzierung zentralvenöser Zugangskatheter (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff Verfahren und ist daher zulässig
13. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
14. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
15. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
16. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis (RA), entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose (MS), Vaskulitis oder Glomerulonephritis (Hinweis: Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten, und Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die ein stabiles Insulinregime erhalten, können für die Behandlung infrage kommen diese Studie)
17. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
18. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (IPF, einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs. (Hinweis: Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld [Fibrose] ist zulässig)
19. Positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV)

20. Aktive Hepatitis B (positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test (HBsAg) oder Hepatitis-B-Virus-DNA-Polymerase-Kettenreaktion-Test (PCR) beim Screening) oder Hepatitis C (positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörpertest beim Screening). Notiz:

    • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg- und HBV-DNA-Test, aber positiver Hepatitis-B-Kernantikörper-Test [HBcAb]).
    • Patienten, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet wurden, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
21. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
22. Aktive Tuberkulose
23. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Hinweis: Die Patienten müssen zustimmen, innerhalb von 28 Tagen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) zu erhalten vor der Einschreibung, während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis Atezolizumab
24. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Einschreibung

25. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Cyclosporin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrose-Faktor-Mittel (TNF)) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte (≤ 10 mg Prednison oral oder Äquivalent) systemische Immunsuppressiva erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden
    2. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf intravenöses Kontrastmittel, die eine Vorbehandlung mit Steroiden erfordert, sollten eine Ausgangsuntersuchung und nachfolgende Tumoruntersuchungen mittels MRT durchgeführt werden
    3. Die Verwendung von Kortikosteroiden (≤ 10 mg orales Prednison oder Äquivalent) bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig
26. Schlechter periphervenöser Zugang
27. Nach Einschätzung des Ermittlers illegaler Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
28. Jeder andere schwerwiegende medizinische Zustand oder jede andere Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Patienten ausschließt
29. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder andere Arzneimittel, die im gleichen Lösungsmittel wie Nab-Paclitaxel formuliert sind
30. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carboplatin