Atezolizumab Plus CARboplatin Plus Nab-paclitaxel

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Kvinner eller menn i alderen ≥18 år
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i brystet med metastatisk sykdom
4. Hormonreseptornegativ (ER og PgR < 10%) og HER2-negativ (IHC 0,1+ eller 2+ ISH ikke forsterket) brystkreft, basert på statusen til primærtumoren og/eller biopsien av metastatisk sykdom før oppstart førstelinjebehandling og vurdert av lokalt laboratorium.
5. Pasienter ER og PgR < 1 % kvalifisert til å motta atezolizumab i kombinasjon med nab-paklitaksel som standardbehandling for metastatisk trippel-negativ brystkreft (TNBC), uavhengig av studiedeltakelse.
6. PD-L1 positiv definert som uttrykk på tumorinfiltrerende immunceller ≥1 % (SP142 PD-L1 immunhistokjemisk analyse, Ventana Medical Systems), basert på statusen til primærtumoren og/eller biopsien av metastatisk sykdom før førstelinjestart terapi og vurdert av lokalt laboratorium
7. Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for translasjonsforskning
8. Kvalifisert for førstelinje taxan og karboplatin kjemoterapi
9. Ingen tidligere kjemoterapi eller målrettet systemisk terapi (inkludert endokrin terapi) for inoperabel lokalt avansert eller metastatisk TNBC. Forutgående strålebehandling for metastatisk sykdom er tillatt. Det er ingen påkrevd minimumsutvaskingsperiode for strålebehandling; pasienter bør imidlertid ha kommet seg etter effektene av stråling før påmelding
10. Tidligere kjemoterapi med taxaner og/eller karboplatin for tidlig brystkreft (neoadjuvant eller adjuvant setting) er tillatt hvis fullført ≥12 måneder før studiestart
11. Tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere for tidlig brystkreft (neoadjuvant eller adjuvant setting) er tillatt hvis fullført ≥12 måneder før studiestart
12. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
13. Forventet levealder ≥ 12 uker
14. Målbar eller evaluerbar sykdom som definert av RECIST v1.1.
15. Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av laboratorieresultater oppnådd innen 2 uker før den første studiebehandlingen (syklus 1, dag 1)
16. Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening
17. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening
18. Negativ total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening, eller positiv HBcAb-test etterfulgt av en negativ hepatitt B-virus (HBV) DNA-test ved screening. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HBcAb-test
19. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest
20. Kvinner i fertil alder må gå med på enten å bruke en prevensjonsmetode med en feilrate på ≤ 1 % per år eller å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) under behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab, eller i minst 6 måneder etter siste dose paklitaksel. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på ≤ 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
21. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet
22. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd

Ekskluderingskriterier:

1. Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i minst 2 uker før innmelding.

2. Kjent sykdom i sentralnervesystemet (CNS), bortsett fra behandlede asymptomatiske CNS-metastaser, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   1. Ingen pågående behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom (antikonvulsiva i en stabil dose er tillatt)
   2. Ingen stereotaktisk stråling innen 7 dager eller helhjernestråling innen 14 dager før påmelding
   3. Ingen tegn på progresjon eller blødning etter fullføring av CNS-rettet behandling. Merk: Pasienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser oppdaget ved screeningskanningen må motta strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser. Etter behandling kan disse pasientene være kvalifiserte dersom alle andre kriterier ovenfor er oppfylt.
3. Ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites (Merk: pasienter med inneliggende katetre, som PleurX® er tillatt)

4. Ukontrollert tumorrelatert smerte

   1. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medikamenter, må ha et stabilt kur ved studiestart.
   2. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
   3. Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil føre til funksjonssvikt eller uløselig smerte (f.eks. epidural metastase som for tiden ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innmelding.

5. Ukontrollert hyperkalsemi (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] ionisert kalsium eller serumkalsium [ukorrigert for albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] eller korrigert serumkalsium >ULN) eller klinisk signifikant (symptomatisk) hyperkalsemi

   a) Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant (symptomatisk) hyperkalsemi er kvalifisert.

6. Andre maligniteter enn TNBC innen 5 år før innmelding, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium jeg livmorkreft)
7. Gravide eller ammende kvinner, eller som har til hensikt å bli gravide under studien
8. Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, inkludert betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom)

9. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose, ustabile arytmier eller ustabil angina

   1. Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert
   2. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt
10. Tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening, inkludert komplett venstre grenblokk, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, bevis på tidligere hjerteinfarkt eller QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >470 ms demonstrert av minst to påfølgende EKG
11. Alvorlig infeksjon som krever antibiotika innen 2 uker før innmelding, inkludert, men ikke begrenset til, infeksjoner som krever sykehusinnleggelse eller IV-antibiotika, slik som bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
12. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før påmelding eller påvente av behovet for en større kirurgisk prosedyre under studien annet enn for diagnose. Merk: Plassering av sentrale venøse tilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som en større kirurgisk inngrep. prosedyre og er derfor tillatt
13. Behandling med forsøksbehandling innen 30 dager før oppstart av studiebehandling
14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
15. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i kinesisk hamster-ovarieceller (CHO) eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen
16. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus (SLE), revmatoid artritt (RA), inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Guillasinsyndrom, Sjögren' Barré syndrom, multippel sklerose (MS), vaskulitt eller glomerulonefritt (Merk: Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose thyreoideaerstatningshormon og pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert for denne studien)
17. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
18. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (IPF, inkludert pneumonitt), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. (Merk: Historie med strålingspneumonitt i strålefeltet [fibrose] er tillatt)
19. Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)

20. Aktiv hepatitt B (positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test eller hepatitt B virus [HBV] DNA polymerase kjedereaksjon [PCR] test ved screening) eller hepatitt C (positiv hepatitt C virus antistoff test ved screening). Merk:

    • Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha negativ HBsAg og HBV DNA-test, men en positiv hepatitt B-kjerneantistoff-test [HBcAb]) er kvalifisert
    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
21. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
22. Aktiv tuberkulose
23. Mottak av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før påmelding eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Merk: Pasienter må godta å ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 28 dager før innrullering, under behandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
24. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin [IL]-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før innrullering

25. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, cyklosporin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker før påmelding, eller forventet behov for undertrykkelse av tri systemisk immunisering.

    1. Pasienter som har fått akutte, lavdose (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende), systemiske immunsuppressive medisiner kan bli inkludert i studien
    2. Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på IV-kontrast som krever steroidforbehandling, bør ha baseline og påfølgende tumorvurderinger utført ved bruk av MR
    3. Bruk av kortikosteroider (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende) for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.
26. Dårlig perifer venøs tilgang
27. Ulovlig narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening, etter etterforskerens vurdering
28. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien
29. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor paklitaksel eller andre legemidler formulert i samme oppløsningsmiddel som nab-paklitaksel
30. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor karboplatin