Atezolizumab Plus CArboplatin Plus Nab-paclitaxel

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Kvinder eller mænd i alderen ≥18 år
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet adenokarcinom i brystet med metastatisk sygdom
4. Hormonreceptornegativ (ER og PgR < 10%) og HER2-negativ (IHC 0,1+ eller 2+ ISH ikke amplificeret) brystkræft, baseret på status for den primære tumor og/eller biopsi af metastatisk sygdom før start førstelinjebehandling og vurderet af lokalt laboratorium.
5. Patienter ER og PgR < 1 % kvalificerede til at modtage atezolizumab i kombination med nab-paclitaxel som standardbehandling for metastatisk triple-negativ brystkræft (TNBC), uanset undersøgelsesdeltagelse.
6. PD-L1 positiv defineret som ekspression på tumorinfiltrerende immunceller ≥1 % (SP142 PD-L1 immunhistokemisk assay, Ventana Medical Systems), baseret på status for den primære tumor og/eller biopsi af metastatisk sygdom før start af førstelinje behandling og vurderet af lokalt laboratorium
7. Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til translationel forskning
8. Berettiget til første-linje taxan og carboplatin kemoterapi
9. Ingen forudgående kemoterapi eller målrettet systemisk terapi (herunder endokrin terapi) for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk TNBC. Forudgående strålebehandling for metastatisk sygdom er tilladt. Der er ingen påkrævet minimum udvaskningsperiode for strålebehandling; dog skulle patienter være kommet sig over virkningerne af stråling før indskrivning
10. Tidligere kemoterapi med taxaner og/eller carboplatin til tidlig brystkræft (neoadjuverende eller adjuverende indstilling) er tilladt, hvis afsluttet ≥12 måneder før studiestart
11. Tidligere behandling med immun checkpoint-hæmmere for tidlig brystkræft (neoadjuverende eller adjuverende indstilling) er tilladt, hvis den er afsluttet ≥12 måneder før studiestart
12. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
13. Forventet levetid ≥ 12 uger
14. Målbar eller evaluerbar sygdom som defineret af RECIST v1.1.
15. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret ved laboratorieresultater opnået inden for 2 uger før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1)
16. Negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening
17. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
18. Negativ total hepatitis B-kerneantistof-test (HBcAb) ved screening eller positiv HBcAb-test efterfulgt af en negativ hepatitis B-virus (HBV) DNA-test ved screening. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv HBcAb-test
19. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest
20. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere enten at bruge en præventionsmetode med en fejlrate på ≤ 1 % om året eller at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) under behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. eller i mindst 6 måneder efter den sidste dosis paclitaxel. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på ≤ 1 % pr. år inkluderer bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
21. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet
22. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention og aftale om at afstå fra at donere sæd

Ekskluderingskriterier:

1. Rygmarvskompression, der ikke er endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i mindst 2 uger før indskrivning.

2. Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS), bortset fra behandlede asymptomatiske CNS-metastaser, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom (antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt)
   2. Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før tilmelding
   3. Ingen tegn på progression eller blødning efter afslutning af CNS-styret behandling Bemærk: Patienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser påvist ved screeningsscanningen skal modtage strålebehandling og/eller operation for CNS-metastaser. Efter behandling kan disse patienter så være berettigede, hvis alle andre kriterier ovenfor er opfyldt.
3. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites (Bemærk: patienter med indlagte katetre, såsom PleurX® er tilladt)

4. Ukontrolleret tumorrelateret smerte

   1. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
   2. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
   3. Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastaser, der ikke på nuværende tidspunkt er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

5. Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] ioniseret calcium eller serumcalcium [ukorrigeret for albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller klinisk signifikant (symptomatisk) hypercalcæmi

   a) Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forebygge skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant (symptomatisk) hypercalcæmi, er kvalificerede.

6. Andre maligniteter end TNBC inden for 5 år før indskrivning, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium jeg livmoderkræft)
7. Gravide eller ammende kvinder, eller som har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen
8. Bevis på signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom eller superior vena cava syndrom)

9. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis, ustabile arytmier eller ustabil angina

   1. Patienter med en kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive ekskluderet
   2. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
10. Tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som er klinisk signifikant efter investigatorens mening, inklusive komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads hjerteblok, tegn på tidligere myokardieinfarkt eller QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >470 ms påvist af mindst to på hinanden følgende EKG'er
11. Alvorlig infektion, der kræver antibiotika inden for 2 uger før indskrivning, inklusive men ikke begrænset til infektioner, der kræver hospitalsindlæggelse eller IV-antibiotika, såsom bakteriæmi eller svær lungebetændelse
12. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen bortset fra diagnose Bemærk: Placering af centralt venøs adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som en større operation procedure og er derfor tilladt
13. Behandling med forsøgsbehandling inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
14. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
15. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller (CHO) eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
16. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid arthritis (RA), inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren's granulomatosis, Sjögren's syndrom Barré syndrom, multipel sklerose (MS), vaskulitis eller glomerulonefritis (Bemærk: Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-substitutionshormon og patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget til dette studie)
17. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
18. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (IPF, inklusive pneumonitis), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. (Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet [fibrose] er tilladt)
19. Positiv test for human immundefektvirus (HIV)

20. Aktiv hepatitis B (positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test eller hepatitis B virus [HBV] DNA polymerase kædereaktion [PCR] test ved screening) eller hepatitis C (positiv hepatitis C virus antistof test ved screening). Bemærk:

    • Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have negativ HBsAg- og HBV-DNA-test, men en positiv hepatitis B-kerne-antistoftest [HBcAb]) er kvalificerede
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
21. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
22. Aktiv tuberkulose
23. Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Bemærk: Patienter skal acceptere ikke at modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 28 dage før optagelse, under behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
24. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før indskrivning

25. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive men ikke begrænset til kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, cyclosporin, methotrexat, thalidomid og antitumor necrosis factor [TNF]-midler) inden for 2 uger før indskrivning eller forventet behov for trisystemisk immunisering.

    1. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende), systemisk immunsuppressiv medicin kan blive inkluderet i undersøgelsen
    2. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver steroidforbehandling, bør have baseline og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af MR
    3. Brug af kortikosteroider (≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende) til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt
26. Dårlig perifer venøs adgang
27. Ulovligt stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening efter efterforskerens vurdering
28. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen
29. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for paclitaxel eller andre lægemidler formuleret i samme opløsningsmiddel som nab-paclitaxel
30. Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for carboplatin