Атезолизумаб плюс карбоплатин плюс наб-паклитаксел

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Женщины или мужчины в возрасте ≥18 лет
3. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы с метастатическим поражением.
4. Гормональный рецептор-отрицательный (ER и PgR < 10%) и HER2-отрицательный (ИГХ 0,1+ или 2+ ISH не амплифицирован) рак молочной железы, на основании состояния первичной опухоли и/или биопсии метастатического заболевания перед началом лечения. терапия первой линии и оценивается местной лабораторией.
5. Пациенты ER и PgR < 1% имеют право на получение атезолизумаба в сочетании с наб-паклитакселом в качестве стандартного лечения метастатического тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), независимо от участия в исследовании.
6. Положительный результат PD-L1 определяется как экспрессия ≥1% на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (иммуногистохимический анализ SP142 PD-L1, Ventana Medical Systems), на основании состояния первичной опухоли и/или биопсии метастатического заболевания перед началом терапии первой линии. терапии и оценивается местной лабораторией
7. Наличие репрезентативного образца опухоли для трансляционного исследования
8. Имеет право на химиотерапию таксаном и карбоплатином первой линии.
9. Отсутствие предшествующей химиотерапии или таргетной системной терапии (включая эндокринную терапию) при неоперабельном местно-распространенном или метастатическом ТНРМЖ. Разрешается предварительная лучевая терапия при метастатическом заболевании. Для лучевой терапии не существует обязательного минимального периода вымывания; однако перед включением в исследование пациенты должны были оправиться от воздействия радиации.
10. Предыдущая химиотерапия таксанами и/или карбоплатином при раннем раке молочной железы (неоадъювантная или адъювантная) разрешена, если она завершена за ≥12 месяцев до включения в исследование.
11. Предыдущая терапия ингибиторами иммунных контрольных точек при раннем раке молочной железы (неоадъювантная или адъювантная) разрешена, если она завершена за ≥12 месяцев до включения в исследование.
12. Состояние производительности ECOG 0 или 1
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
14. Измеримое или поддающееся оценке заболевание в соответствии с определением RECIST v1.1.
15. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая лабораторными результатами, полученными в течение 2 недель до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1).
16. Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
17. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
18. Отрицательный результат теста на общие основные антитела к вирусу гепатита В (HBcAb) при скрининге или положительный тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Тест ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным тестом HBcAb.
19. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
20. Женщины детородного возраста должны согласиться либо использовать метод контрацепции с частотой неудач ≤ 1% в год, либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. или в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы паклитаксела. Женщина считается детородной, если она находится в постменархе, не достигла состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали. Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и прекращение беременности не являются приемлемыми методами контрацепции.
21. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
22. Для мужчин: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы.

Критерий исключения:

1. Компрессия спинного мозга, не подвергнутая окончательному хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии, или ранее диагностированная и вылеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.

2. Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), за исключением пролеченных бессимптомных метастазов в ЦНС, при условии соблюдения всех следующих критериев:

   1. Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС (разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе).
   2. Отсутствие стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучение всего мозга в течение 14 дней до включения в исследование.
   3. Никаких признаков прогрессирования или кровотечения после завершения терапии, направленной на ЦНС. Примечание. Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными при скрининговом сканировании, должны пройти лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство по поводу метастазов в ЦНС. После лечения эти пациенты могут иметь право на участие в программе, если соблюдены все остальные критерии, указанные выше.
3. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит (Примечание: допускаются пациенты с постоянными катетерами, такими как PleurX®)

4. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

   1. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме.
   2. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует.
   3. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, приведет к функциональным дефицитам или неизлечимой боли (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассмотреть возможность локо-регионарной терапии, если это необходимо, до включения в исследование.

5. Неконтролируемая гиперкальциемия (>1,5 ммоль/л [>6 мг/дл] ​​ионизированного кальция или кальций сыворотки [без коррекции на альбумин] >3 ммоль/л [>12 мг/дл] ​​или скорректированный кальций сыворотки >ВГН) или клинически значимая (симптоматичная) гиперкальциемия

   а) К участию в исследовании допускаются пациенты, получающие терапию бисфосфонатами или деносумабом специально для предотвращения нарушений со стороны скелета и не имеющие в анамнезе клинически значимой (симптоматической) гиперкальциемии.

6. Злокачественные новообразования, отличные от ТНРМЖ, в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением тех, у которых риск метастазирования или смерти пренебрежимо мал и лечение имело ожидаемый результат лечения (например, адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, немеланомная карцинома кожи или стадия у меня рак матки)
7. Беременные или кормящие женщины или планирующие забеременеть во время исследования.
8. Доказательства значительного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезные заболевания печени (например, цирроз печени, неконтролируемое большое судорожное расстройство или синдром верхней полой вены).

9. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до приема первой дозы, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия.

   1. Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены.
   2. Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или с ФВ ЛЖ < 50% должны находиться на стабильном режиме лечения, оптимизированном по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
10. Наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), клинически значимых, по мнению исследователя, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени, признаки предшествующего инфаркта миокарда или интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) >470. мс, продемонстрированная как минимум на двух последовательных ЭКГ
11. Серьезная инфекция, требующая приема антибиотиков в течение 2 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, инфекции, требующие госпитализации или внутривенного введения антибиотиков, такие как бактериемия или тяжелая пневмония.
12. Крупная хирургическая процедура в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание необходимости проведения серьезной хирургической процедуры во время исследования, кроме диагностики. Примечание. Установка катетера(ов) центрального венозного доступа (например, порта или аналогичного) не считается серьезным хирургическим вмешательством. процедуру и поэтому разрешено
13. Лечение исследуемой терапией в течение 30 дней до начала исследуемого лечения
14. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
15. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, вырабатываемые в клетках яичника китайского хомячка (CHO), или на любой компонент препарата атезолизумаба.
16. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА), воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. Синдром Барре, рассеянный склероз (РС), васкулит или гломерулонефрит. эта учеба)
17. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
18. Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ, включая пневмонит) в анамнезе, лекарственный пневмонит, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. (Примечание: в анамнезе допускается радиационный пневмонит в радиационном поле [фиброз])
19. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

20. Активный гепатит B (положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или тест ДНК-полимеразной цепной реакции [ПЦР] вируса гепатита B [HBV] при скрининге) или гепатит C (положительный результат теста на антитела к вирусу гепатита C при скрининге). Примечание:

    • Право на участие в программе имеют пациенты с перенесенной инфекцией HBV или разрешившейся инфекцией HBV (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и ДНК HBV, но положительный результат теста на основные антитела к гепатиту B [HBcAb]).
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
21. Современное лечение гепатита В с помощью противовирусной терапии
22. Активный туберкулез
23. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Примечание. Пациенты должны дать согласие не получать живую аттенуированную вакцину против гриппа (например, FluMist®) в течение 28 дней. до включения в исследование, во время лечения или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба
24. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин [IL]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до включения в исследование.

25. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, талидомид и агенты противоопухолевого фактора некроза [TNF]) в течение 2 недель до включения в исследование или предполагаемой потребности в системных иммунодепрессантах во время исследования.

    1. В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах (< 10 мг перорально преднизолона или его эквивалента).
    2. Пациентам с историей аллергической реакции на внутривенное контрастирование, требующей предварительного лечения стероидами, необходимо провести исходную и последующую оценку опухоли с помощью МРТ.
    3. Разрешено использование кортикостероидов (преднизолона перорально или его эквивалента в дозе < 10 мг) при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией и дополнительных кортикостероидов в низких дозах при адренокортикальной недостаточности.
26. Плохой доступ к периферическим венам.
27. Злоупотребление запрещенными наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга, по мнению следователя.
28. Любое другое серьезное заболевание или отклонения от нормы в клинических лабораторных исследованиях, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
29. Реакции гиперчувствительности в анамнезе на паклитаксел или другие препараты, приготовленные в том же растворителе, что и наб-паклитаксел.
30. Реакции гиперчувствительности на карбоплатин в анамнезе.