Atezolizumab più CArboplatino più Nab-paclitaxel

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Donne o uomini di età ≥18 anni
3. Adenocarcinoma della mammella con malattia metastatica confermato istologicamente o citologicamente
4. Carcinoma mammario negativo ai recettori ormonali (ER e PgR < 10%) e HER2 negativo (IHC 0,1+ o 2+ ISH non amplificato), in base allo stato del tumore primario e/o alla biopsia della malattia metastatica prima di iniziare terapia di prima linea e valutata dal laboratorio locale.
5. Pazienti ER e PgR < 1% idonei a ricevere atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel come trattamento standard per il carcinoma mammario metastatico triplo negativo (TNBC), indipendentemente dalla partecipazione allo studio.
6. Positivo per PD-L1 definito come espressione sulle cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore ≥ 1% (test immunoistochimico SP142 PD-L1, Ventana Medical Systems), in base allo stato del tumore primario e/o alla biopsia della malattia metastatica prima di iniziare la terapia di prima linea terapia e valutata dal laboratorio locale
7. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca traslazionale
8. Idoneo alla chemioterapia di prima linea con taxani e carboplatino
9. Nessuna precedente chemioterapia o terapia sistemica mirata (inclusa la terapia endocrina) per TNBC inoperabile localmente avanzato o metastatico. È consentita una precedente radioterapia per la malattia metastatica. Non è richiesto un periodo minimo di washout per la radioterapia; tuttavia, i pazienti dovrebbero essersi ripresi dagli effetti delle radiazioni prima dell’arruolamento
10. Una precedente chemioterapia con taxani e/o carboplatino per il cancro al seno in fase iniziale (impostazione neoadiuvante o adiuvante) è consentita se completata ≥ 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
11. La precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario per il cancro al seno in fase iniziale (impostazione neoadiuvante o adiuvante) è consentita se completata ≥ 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
12. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1
13. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
14. Malattia misurabile o valutabile come definita da RECIST v1.1.
15. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai risultati di laboratorio ottenuti entro 2 settimane prima del primo trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1)
16. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening
17. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
18. Test negativo per gli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) allo screening o test HBcAb positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test dell'HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb positivo
19. Test anticorpale contro il virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA negativo allo screening. Il test dell'HCV RNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo
20. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento ≤ 1% all'anno o di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, o per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento ≤ 1% all'anno includono la legatura tubarica bilaterale, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici o post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
21. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
22. Per gli uomini: accordo all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma

Criteri di esclusione:

1. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.

2. Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione delle metastasi asintomatiche trattate del sistema nervoso centrale, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   1. Nessuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale (sono consentiti anticonvulsivanti a dose stabile)
   2. Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione all'intero cervello entro 14 giorni prima dell'arruolamento
   3. Nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il completamento della terapia diretta al SNC Nota: i pazienti con nuove metastasi asintomatiche al SNC rilevate alla scansione di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi al SNC. Dopo il trattamento, questi pazienti potrebbero essere idonei, se tutti gli altri criteri di cui sopra sono soddisfatti.
3. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati (Nota: sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza, come PleurX®)

4. Dolore incontrollato correlato al tumore

   1. I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici narcotici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio.
   2. Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
   3. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe causare probabilmente deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'arruolamento.

5. Ipercalcemia non controllata (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] calcio ionizzato o calcio sierico [non corretto per l'albumina] >3 mmol/L [>12 mg/dL] o calcio sierico corretto >ULN) o clinicamente significativa (sintomatica) ipercalcemia

   a) Sono idonei i pazienti che ricevono terapia con bifosfonati o denosumab specificatamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa (sintomatica).

6. Tumori maligni diversi dal TNBC nei 5 anni precedenti l'arruolamento, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in stadio cancro all'utero)
7. Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio
8. Evidenza di una malattia concomitante significativa non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati, inclusa una malattia epatica significativa (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)

9. Malattia cardiovascolare significativa, come malattia cardiaca della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della prima dose, aritmie instabili o angina instabile

   1. Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) nota < 40%.
   2. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i criteri di cui sopra o LVEF < 50% devono seguire un regime medico stabile ottimizzato secondo il parere del medico curante, in consultazione con un cardiologo, se appropriato
10. Presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anomalo che sia clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, evidenza di precedente infarto miocardico o intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 ms dimostrato da almeno due ECG consecutivi
11. Infezione grave che richiede antibiotici nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento, incluse ma non limitate a infezioni che richiedono ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa, come batteriemia o polmonite grave
12. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio diversa dalla diagnosi Nota: il posizionamento di cateteri di accesso venoso centrale (ad esempio, port o simili) non è considerato un intervento chirurgico maggiore procedura ed è quindi consentita
13. Trattamento con terapia sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
14. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
15. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
16. Storia di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide (RA), malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain Sindrome di Barré, sclerosi multipla (SM), vasculite o glomerulonefrite (Nota: i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo e i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime di insulina stabile possono essere idonei per questo studio)
17. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
18. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (IPF, inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata (ad esempio bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenica) o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening. (Nota: è consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni [fibrosi])
19. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

20. Epatite B attiva (test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o test positivo per la reazione a catena della DNA polimerasi [PCR] del virus dell'epatite B [HBV] allo screening) o epatite C (test positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C allo screening). Nota:

    • I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definiti come test HBsAg e HBV DNA negativi ma test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B [HBcAb]) sono idonei
    • I pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
21. Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV
22. Tubercolosi attiva
23. Ricezione di un vaccino vivo e attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo e attenuato sarà richiesto durante lo studio Nota: i pazienti devono accettare di non ricevere un vaccino antinfluenzale vivo e attenuato (ad es. FluMist®) entro 28 giorni prima dell’arruolamento, durante il trattamento o entro 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab
24. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia la più lunga) prima dell'arruolamento

25. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomide e agenti antitumorali del fattore di necrosi [TNF]) entro 2 settimane prima dell'arruolamento o necessità prevista di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio

    1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio (≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente) possono essere arruolati nello studio
    2. I pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto EV che richiedono un pretrattamento con steroidi devono essere sottoposti a valutazione basale e successiva del tumore mediante MRI
    3. È consentito l'uso di corticosteroidi (≤ 10 mg di prednisone orale o equivalente) per la malattia polmonare ostruttiva cronica, mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza corticosurrenale.
26. Scarso accesso venoso periferico
27. Abuso di droghe o alcol illeciti nei 12 mesi precedenti lo screening, a giudizio dello sperimentatore
28. Qualsiasi altra condizione medica grave o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio
29. Anamnesi di reazioni di ipersensibilità al paclitaxel o ad altri farmaci formulati nello stesso solvente di nab-paclitaxel
30. Storia di reazioni di ipersensibilità al carboplatino