Atezolizumabe mais CArboplatina mais Nab-paclitaxel

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado
2. Mulheres ou homens com idade ≥18 anos
3. Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente ou citologicamente com doença metastática
4. Câncer de mama com receptor hormonal negativo (ER e PgR < 10%) e HER2 negativo (IHC 0,1+ ou 2+ ISH não amplificado), com base no status do tumor primário e/ou na biópsia da doença metastática antes de iniciar terapia de primeira linha e avaliada pelo laboratório local.
5. Pacientes ER e PgR < 1% elegíveis para receber atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel como tratamento padrão para câncer de mama metastático triplo-negativo (TNBC), independentemente da participação no estudo.
6. PD-L1 positivo definido como expressão em células imunes infiltrantes de tumor ≥1% (ensaio imuno-histoquímico SP142 PD-L1, Ventana Medical Systems), com base no estado do tumor primário e/ou na biópsia da doença metastática antes de iniciar a primeira linha terapia e avaliada pelo laboratório local
7. Disponibilidade de uma amostra representativa de tumor para pesquisa translacional
8. Elegível para quimioterapia de primeira linha com taxano e carboplatina
9. Nenhuma quimioterapia anterior ou terapia sistêmica direcionada (incluindo terapia endócrina) para TNBC localmente avançado ou metastático inoperável. A radioterapia prévia para doença metastática é permitida. Não há período mínimo de intervalo obrigatório para radioterapia; no entanto, os pacientes deveriam ter se recuperado dos efeitos da radiação antes da inscrição
10. Quimioterapia anterior com taxanos e/ou carboplatina para câncer de mama inicial (ambiente neoadjuvante ou adjuvante) é permitida se concluída ≥12 meses antes da entrada no estudo
11. A terapia anterior com inibidores do ponto de controle imunológico para câncer de mama inicial (configuração neoadjuvante ou adjuvante) é permitida se concluída ≥12 meses antes da entrada no estudo
12. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
13. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
14. Doença mensurável ou avaliável conforme definido pelo RECIST v1.1.
15. Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, definida por resultados laboratoriais obtidos dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1)
16. Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
17. Teste negativo do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem
18. Teste de anticorpo central total da hepatite B (HBcAb) negativo na triagem, ou teste de HBcAb positivo seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O teste de DNA do HBV será realizado apenas para pacientes com teste HBcAb positivo
19. Teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de RNA do HCV negativo na triagem. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo
20. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo com uma taxa de falha ≤ 1% ao ano ou em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe, ou durante pelo menos 6 meses após a última dose de paclitaxel. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha ≤ 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis
21. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez nos 7 dias anteriores ao início do medicamento do estudo
22. Para homens: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e acordo em abster-se de doar esperma

Critério de exclusão:

1. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença tenha estado clinicamente estável por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.

2. Doença conhecida do sistema nervoso central (SNC), exceto para metástases assintomáticas do SNC tratadas, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   1. Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC (são permitidos anticonvulsivantes em dose estável)
   2. Nenhuma radiação estereotáxica nos 7 dias ou radiação em todo o cérebro nos 14 dias anteriores à inscrição
   3. Nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após a conclusão da terapia dirigida ao SNC. Observação: Pacientes com novas metástases assintomáticas no SNC detectadas no exame de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases no SNC. Após o tratamento, esses pacientes poderão ser elegíveis, se todos os outros critérios acima forem atendidos.
3. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite (Observação: pacientes com cateteres permanentes, como PleurX®, são permitidos)

4. Dor não controlada relacionada ao tumor

   1. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos devem estar em um regime estável no início do estudo.
   2. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem estar recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
   3. Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.

5. Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L [>6 mg/dL] cálcio ionizado ou cálcio sérico [não corrigido para albumina] >3 mmol/L [>12 mg/dL] ou cálcio sérico corrigido >LSN) ou clinicamente significativa (sintomática) hipercalcemia

   a) Pacientes que estão recebendo terapia com bifosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa (sintomática) são elegíveis.

6. Outras doenças malignas além do TNBC nos 5 anos anteriores à inscrição, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte e tratadas com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma de pele não melanoma ou estágio Eu câncer uterino)
7. Mulheres grávidas ou amamentando, ou que pretendam engravidar durante o estudo
8. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo grave não controlado ou síndrome da veia cava superior)

9. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à primeira dose, arritmias instáveis ​​ou angina instável

   1. Pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) conhecida < 40% serão excluídos
   2. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendam aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico responsável pelo tratamento, em consulta com um cardiologista, se apropriado
10. Presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que seja clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, evidência de infarto do miocárdio prévio ou intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 ms demonstrado por pelo menos dois ECGs consecutivos
11. Infecção grave que requer antibióticos nas 2 semanas anteriores à inscrição, incluindo, mas não se limitando a, infecções que requerem hospitalização ou antibióticos intravenosos, como bacteremia ou pneumonia grave
12. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo, exceto para diagnóstico. Observação: a colocação de cateter(es) de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada uma cirurgia importante procedimento e, portanto, é permitido
13. Tratamento com terapia experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo
14. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
15. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos biofarmacêuticos produzidos em células de ovário de hamster chinês (CHO) ou a qualquer componente da formulação de atezolizumab
16. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatóide (AR), doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla (EM), vasculite ou glomerulonefrite (Observação: pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição tireoidiano e pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de insulina estável podem ser elegíveis para este estudo)
17. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos
18. História de fibrose pulmonar idiopática (FPI, incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax. (Nota: História de pneumonite por radiação no campo de radiação [fibrose] é permitida)
19. Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV)

20. Hepatite B ativa (teste positivo do antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou teste de reação em cadeia da DNA polimerase [PCR] do vírus da hepatite B [HBV] na triagem) ou hepatite C (teste positivo de anticorpos do vírus da hepatite C na triagem). Observação:

    • Pacientes com infecção passada por HBV ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo HBsAg e teste de DNA de HBV negativos, mas um teste de anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo) são elegíveis
    • Pacientes positivos para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a PCR for negativa para ácido ribonucleico (RNA) do HCV
21. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
22. Tuberculose ativa
23. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo Observação: os pacientes devem concordar em não receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 28 dias antes da inscrição, durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
24. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da inscrição

25. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes da inscrição, ou necessidade prevista de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo

    1. Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dosagem (≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente) podem ser incluídos no estudo
    2. Pacientes com histórico de reação alérgica ao contraste intravenoso que necessitem de pré-tratamento com esteróides devem ter avaliações iniciais e subsequentes do tumor realizadas por meio de ressonância magnética.
    3. É permitido o uso de corticosteróides (≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente) para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteróides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical.
26. Acesso venoso periférico deficiente
27. Abuso de drogas ilícitas ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem, a critério do investigador
28. Qualquer outra condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo
29. História de reações de hipersensibilidade ao paclitaxel ou outros medicamentos formulados no mesmo solvente que o nab-paclitaxel
30. História de reações de hipersensibilidade à carboplatina