Atezolizumab Plus CARboplatin Plus Nab-paklitaksel

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥18 lat
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak piersi z przerzutami
4. Rak piersi bez receptorów hormonalnych (ER i PgR < 10%) i HER2-ujemny (IHC 0,1+ lub 2+ ISH bez amplifikacji) na podstawie stanu pierwotnego guza i/lub biopsji choroby przerzutowej przed rozpoczęciem terapii pierwszego rzutu i oceniane przez lokalne laboratorium.
5. Pacjenci z ER i PgR < 1% kwalifikują się do otrzymywania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem jako standardowego leczenia potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami (TNBC), niezależnie od udziału w badaniu.
6. Dodatni PD-L1 zdefiniowany jako ekspresja na komórkach odpornościowych naciekających nowotwór ≥1% (test immunohistochemiczny SP142 PD-L1, Ventana Medical Systems), w oparciu o stan guza pierwotnego i/lub biopsję choroby przerzutowej przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu terapii i oceniane przez lokalne laboratorium
7. Dostępność reprezentatywnej próbki nowotworu do badań translacyjnych
8. Kwalifikuje się do chemioterapii pierwszego rzutu taksanem i karboplatyną
9. Brak wcześniejszej chemioterapii lub celowanej terapii systemowej (w tym terapii hormonalnej) w przypadku nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego TNBC. Dopuszczalna jest wcześniejsza radioterapia w przypadku choroby przerzutowej. Nie ma wymaganego minimalnego okresu wymywania w przypadku radioterapii; jednakże pacjenci powinni byli wyzdrowieć po skutkach promieniowania przed włączeniem do badania
10. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia taksanami i/lub karboplatyną we wczesnym raku piersi (leczenie neoadiuwantowe lub uzupełniające), jeśli została zakończona ≥12 miesięcy przed przystąpieniem do badania
11. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego we wczesnym raku piersi (leczenie neoadjuwantowe lub adiuwantowe) jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona ≥12 miesięcy przed przystąpieniem do badania
12. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
13. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
14. Choroba mierzalna lub możliwa do oceny zgodnie z definicją RECIST v1.1.
15. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (cykl 1, dzień 1)
16. Ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego
17. Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
18. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał całkowitego rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test DNA HBV zostanie wykonany wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu HBcAb
19. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego. Badanie HCV RNA zostanie wykonane wyłącznie u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV
20. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia ≤ 1% rocznie lub na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu, lub przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki paklitakselu. Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy). ). Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi ≤ 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
21. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
22. W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia

Kryteria wyłączenia:

1. Ucisk rdzenia kręgowego nieleczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów potwierdzających stabilność kliniczną choroby przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

2. Znana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN (dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stałej dawce)
   2. Brak napromieniowania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub napromieniania całego mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
   3. Brak dowodów na progresję lub krwotok po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN. Uwaga: Pacjenci z nowymi, bezobjawowymi przerzutami do OUN wykrytymi w badaniu przesiewowym muszą zostać poddani radioterapii i/lub operacji z powodu przerzutów do OUN. Po leczeniu ci pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli spełnione są wszystkie pozostałe kryteria wymienione powyżej.
3. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze (Uwaga: dozwolone są pacjenci z cewnikami założonymi na stałe, takimi jak PleurX®)

4. Niekontrolowany ból związany z nowotworem

   1. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych w momencie włączenia do badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.
   2. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni powrócić do zdrowia po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
   3. Przed włączeniem do badania należy rozważyć leczenie miejscowe bezobjawowych zmian przerzutowych, których dalszy rozwój prawdopodobnie spowodowałby zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty w nadtwardówce, które obecnie nie są związane z uciskiem rdzenia kręgowego).

5. Niekontrolowana hiperkalcemia (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] wapń zjonizowany lub wapń w surowicy [nieskorygowany na albuminę] >3 mmol/l [>12 mg/dl] lub skorygowany poziom wapnia w surowicy >GGN) lub istotna klinicznie (objawowa) hiperkalcemia

   a) Kwalifikują się pacjenci otrzymujący terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i u których w wywiadzie nie występowała klinicznie istotna (objawowa) hiperkalcemia.

6. Nowotwory złośliwe inne niż TNBC w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci i leczonych z oczekiwanym skutkiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak skóry niebędący czerniakiem lub stopień zaawansowania rak macicy)
7. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie badania
8. Dowody istotnej, niekontrolowanej choroby współistniejącej, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowany poważny napad padaczkowy lub zespół żyły głównej górnej)

9. Poważna choroba układu krążenia, taka jak choroba serca New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa

   1. Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40% zostaną wykluczeni
   2. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą otrzymywać stały schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
10. Obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza jest klinicznie istotny, w tym całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia, cechy wcześniejszego zawału mięśnia sercowego lub odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) >470 ms wykazane w co najmniej dwóch kolejnych zapisach EKG
11. Poważne zakażenie wymagające antybiotykoterapii w ciągu 2 tygodni przed włączeniem, w tym między innymi zakażenia wymagające hospitalizacji lub podania antybiotyków dożylnych, takie jak bakteriemia lub ciężkie zapalenie płuc
12. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania, innego niż diagnostyczny. Uwaga: Umieszczenie cewnika(ów) centralnego dostępu żylnego (np. portu lub podobnego) nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny procedury i dlatego jest dozwolone
13. Leczenie badaną terapią w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
14. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
15. Znana nadwrażliwość lub alergia na leki biofarmaceutyczne wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
16. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain- Zespół Barré, stwardnienie rozsiane (SM), zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek (Uwaga: pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy oraz pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stały schemat insuliny mogą kwalifikować się do badania to badanie)
17. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
18. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie (IPF, w tym zapalenie płuc), polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej. (Uwaga: dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania [zwłóknienie])
19. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

20. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub test reakcji łańcuchowej polimerazy DNA wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [PCR] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni wynik testu na przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego). Notatka:

    • Kwalifikują się pacjenci, którzy przebyli zakażenie HBV lub przebyli infekcję HBV (zdefiniowaną jako ujemny wynik testu HBsAg i DNA HBV, ale dodatni wynik testu na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb]).
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest ujemny
21. Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV
22. Aktywna gruźlica
23. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania Uwaga: Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieotrzymywanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, w trakcie leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
24. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed włączeniem

25. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, cyklosporyną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi TNF) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w trakcie badania

    1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymywali ostre, małe dawki (≤ 10 mg doustnie prednizonu lub odpowiednika) ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne
    2. U pacjentów, u których w przeszłości występowała reakcja alergiczna na kontrast dożylny wymagająca wstępnego leczenia steroidami, należy wykonać wyjściową i późniejszą ocenę guza za pomocą MRI
    3. Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów (≤ 10 mg doustnego prednizonu lub jego odpowiednika) w przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz dodatkowych kortykosteroidów w małych dawkach w przypadku niewydolności kory nadnerczy.
26. Zły dostęp żylny obwodowy
27. Według oceny badacza nadużywanie nielegalnych narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
28. Wszelkie inne poważne schorzenia lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie
29. Historia reakcji nadwrażliwości na paklitaksel lub inne leki sporządzone w tym samym rozpuszczalniku co nab-paklitaksel
30. Historia reakcji nadwrażliwości na karboplatynę