Atezolizumab Plus Carboplatine Plus Nab-paclitaxel

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Vrouwen of mannen van ≥18 jaar
3. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst met metastatische ziekte
4. Hormoonreceptor-negatieve (ER en PgR < 10%) en HER2-negatieve (IHC 0,1+ of 2+ ISH niet geamplificeerd) borstkanker, gebaseerd op de status van de primaire tumor en/of de biopsie van de gemetastaseerde ziekte vóór aanvang eerstelijnstherapie en beoordeeld door een plaatselijk laboratorium.
5. Patiënten ER en PgR < 1% komen in aanmerking voor atezolizumab in combinatie met nab-paclitaxel als standaardbehandeling voor gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TNBC), ongeacht deelname aan het onderzoek.
6. PD-L1-positief gedefinieerd als expressie op tumor-infiltrerende immuuncellen ≥1% (SP142 PD-L1 immunohistochemische test, Ventana Medical Systems), gebaseerd op de status van de primaire tumor en/of de biopsie van gemetastaseerde ziekte vóór aanvang van de eerstelijnsbehandeling therapie en beoordeeld door een plaatselijk laboratorium
7. Beschikbaarheid van een representatief tumormonster voor translationeel onderzoek
8. Komt in aanmerking voor eerstelijns chemotherapie met taxaan en carboplatine
9. Geen voorafgaande chemotherapie of gerichte systemische therapie (inclusief endocriene therapie) voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC. Voorafgaande bestralingstherapie voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan. Er is geen vereiste minimale wash-outperiode voor bestralingstherapie; Patiënten zouden echter vóór inschrijving hersteld moeten zijn van de effecten van straling
10. Eerdere chemotherapie met taxanen en/of carboplatine voor vroege borstkanker (neoadjuvante of adjuvante setting) is toegestaan ​​indien voltooid ≥12 maanden vóór aanvang van het onderzoek
11. Eerdere therapie met immuuncheckpointremmers voor vroege borstkanker (neoadjuvante of adjuvante setting) is toegestaan ​​indien voltooid ≥12 maanden vóór aanvang van het onderzoek
12. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1
13. Levensverwachting ≥ 12 weken
14. Meetbare of evalueerbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
15. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door laboratoriumresultaten verkregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1)
16. Negatieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening
17. Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening
18. Negatieve test voor totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) bij screening, of positieve HBcAb-test gevolgd door een negatieve DNA-test voor hepatitis B-virus (HBV) bij screening. De HBV-DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HBcAb-test hebben
19. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV-RNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben
20. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van ≤ 1% per jaar, of zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. of gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van ≤ 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
21. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben
22. Voor mannen: akkoord om zich te onthouden (af te zien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen en akkoord om af te zien van het doneren van sperma

Uitsluitingscriteria:

1. Ruggenmergcompressie die niet definitief is behandeld met een operatie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte gedurende ten minste 2 weken vóór inschrijving klinisch stabiel is geweest.

2. Bekende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), met uitzondering van behandelde asymptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria is voldaan:

   1. Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte (anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan)
   2. Geen stereotactische bestraling binnen 7 dagen of volledige hersenbestraling binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
   3. Geen bewijs van progressie of bloeding na voltooiing van CZS-gerichte therapie. Opmerking: Patiënten met nieuwe asymptomatische CZS-metastasen die op de screeningscan worden gedetecteerd, moeten bestralingstherapie en/of een operatie voor CZS-metastasen krijgen. Na de behandeling kunnen deze patiënten in aanmerking komen, als aan alle andere bovenstaande criteria wordt voldaan.
3. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites (Let op: patiënten met verblijfskatheters, zoals PleurX®, zijn toegestaan)

4. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

   1. Patiënten die narcotische pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.
   2. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
   3. Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien passend voorafgaand aan de inschrijving.

5. Ongecontroleerde hypercalciëmie (>1,5 mmol/l [>6 mg/dl] geïoniseerd calcium of serumcalcium [niet gecorrigeerd voor albumine] >3 mmol/l [>12 mg/dl] of gecorrigeerd serumcalcium >ULN) of klinisch significant (symptomatisch) hypercalciëmie

   a) Patiënten die specifiek een behandeling met bisfosfonaten of denosumab krijgen om voorvallen betreffende het skelet te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante (symptomatische) hypercalciëmie, komen in aanmerking.

6. Maligniteiten anders dan TNBC binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium ik baarmoederkanker)
7. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
8. Bewijs van een significante, ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden, waaronder significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige epileptische aanvallen of superieur vena cava-syndroom)

9. Significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris

   1. Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% worden uitgesloten
   2. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50%, moeten een stabiel medisch regime volgen dat naar de mening van de behandelend arts is geoptimaliseerd, indien nodig in overleg met een cardioloog
10. Aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is, inclusief compleet linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok, bewijs van eerder myocardinfarct, of QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >470 ms aangetoond door ten minste twee opeenvolgende ECG's
11. Ernstige infectie waarvoor antibiotica nodig zijn binnen 2 weken vóór inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot infecties waarvoor ziekenhuisopname of IV-antibiotica nodig zijn, zoals bacteriëmie of ernstige longontsteking
12. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving of het anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek, anders dan voor diagnose. Opmerking: Plaatsing van centraal veneuze toegangskatheter(s) (bijv. poort of iets dergelijks) wordt niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd. procedure en is daarom toegestaan
13. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 30 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
14. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
15. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering
16. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis (RA), inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom, multiple sclerose (MS), vasculitis of glomerulonefritis (Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken en patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus Type 1 die een stabiel insulineregime gebruiken, kunnen in aanmerking komen voor deze studie)
17. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
18. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (IPF, inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas. (Opmerking: geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld [fibrose] is toegestaan)
19. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

20. Actieve hepatitis B (positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test of hepatitis B-virus [HBV] DNA-polymerasekettingreactie [PCR]-test bij screening) of hepatitis C (positieve hepatitis C-virus-antilichaamtest bij screening). Opmerking:

    • Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg- en HBV-DNA-test maar een positieve hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]-test) komen in aanmerking
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de PCR negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
21. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
22. Actieve tuberculose
23. Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan deelname of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek. Opmerking: Patiënten moeten ermee instemmen om binnen 28 dagen geen levend, verzwakt influenzavaccin (bijv. FluMist®) te ontvangen voorafgaand aan deelname aan de studie, tijdens de behandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
24. Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de inschrijving

25. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, cyclosporine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de inschrijving, of de verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie

    1. Patiënten die acute, lage doses (≤ 10 mg orale prednison of gelijkwaardig), systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen, kunnen aan het onderzoek deelnemen
    2. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een allergische reactie op IV-contrastvloeistof waarvoor een voorbehandeling met steroïden nodig is, moeten de uitgangssituatie en daaropvolgende tumorbeoordelingen worden uitgevoerd met behulp van MRI
    3. Het gebruik van corticosteroïden (≤ 10 mg orale prednison of gelijkwaardig) voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie, en lage doseringen aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.
26. Slechte perifere veneuze toegang
27. Illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, naar het oordeel van de onderzoeker
28. Elke andere ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname en voltooiing van het onderzoek van de patiënt in de weg staat
29. Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op paclitaxel of andere geneesmiddelen geformuleerd in hetzelfde oplosmiddel als nab-paclitaxel
30. Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op carboplatine