Zkoumání variací počtu kopií a genetických variant v POI (POI)
Nahlédnutí do genomiky idiopatické předčasné ovariální insuficience
Primární ovariální nedostatečnost (POI), také známá jako předčasné ovariální selhání, je ovariální defekt charakterizovaný předčasným (před 40. rokem věku) deplecí ovariálních folikulů. POI postihuje asi 1 % žen, v některých rodinných případech dosahuje 30 %.
Tato heterogenní porucha je charakterizována progresivním zastavením ovariální funkce s dočasnou nebo intermitentní amenoreou spojenou se zvýšenou koncentrací FSH v séru a nízkou dávkou AMH. Nízká dávka AMH v séru je schopna detekovat zmenšený ovariální fond, ke kterému dochází před nástupem elevace FSH a konečný nedostatek vedoucí k amenoree.
POI způsobuje neplodnost a špatnou odezvu vaječníků při stimulaci IVF a má důležité zdravotní důsledky pro postižené pacienty, včetně psychických potíží, neplodnosti, osteoporózy, autoimunitních poruch, ischemické choroby srdeční.
Ačkoli příčina POI zůstává neznámá v přibližně 80 % případů, bylo navrženo několik mechanismů k vysvětlení ovariální dysfunkce. V současnosti je s POI spojeno široké spektrum příčin, včetně genetických, autoimunitních, infekčních nebo iatrogenních.
Genetické příčiny jsou vysoce heterogenní a mohly by vysvětlit alespoň některé sporadické idiopatické případy, které tvoří 50–90 % případů. Deset až patnáct procent případů jsou abnormality vázané na X, zejména Turnerův syndrom (45,X) nebo strukturální abnormality X, jako jsou delece X, inverze X, izochromozomy nebo translokace X-autozomů. Další častou genetickou etiologií je také permutace genu fragilní X mentální retardace 1 (FMR1) (definovaná jako mající 55 až 200 CGG repetic v 5' netranslatované oblasti genu).
Bez ohledu na to většina případů zůstává idiopatická a identifikace přesných kauzativních genů pro POI byla náročná.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Přestože byl v posledních desetiletích identifikován rostoucí počet aberantních genů zapojených do POI, v současnosti lze na genové úrovni vysvětlit pouze menšinu postižených žen. Objasnění biologie předčasného poklesu funkce vaječníků je prvořadé pro vývoj lepších testovacích a léčebných strategií pro postižené ženy v budoucnu.
Důležité je, že dva klinické rysy zůstávají nevysvětlené: i) celková sporadická povaha POI a ii) pozorování pacientů s identickou mutací, u kterých se však POI rozvíjí buď brzy v životě (puberta) nebo později (< 40 let). Vyšetřovatelé proto předpokládají, že tuto variabilitu mohou vysvětlit defekty ovlivňující více než jeden gen. Na základě předběžných údajů výzkumných pracovníků a zpráv z literatury je pravděpodobné, že synergický účinek několika variant/genových abnormalit může být základem idiopatického fenotypu POI.
Vyšetřovatelé předpokládají, že různé strategie pro celý genom (jmenovitě pole s vysokým rozlišením-CGH a WES) mohou objevit genetické varianty bez omezení jediného kandidáta nebo skupiny kandidátů, a jsou tedy slibnější pro vysvětlení genetické heterogenity POI. a objasnění patogenních mechanismů.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Studijní místa
-
-
-
Genova, Itálie
- Nábor
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
-
Kontakt:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Sara Stigliani, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Claudia Massarotti, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Paola Anserini, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- věk v době diagnózy <38 let;
- normální karyotyp 46,XX (žádná premutace FRM1);
alespoň jeden marker ovariální rezervy není přiměřený věku:
- výchozí hladiny FSH > cut-off [1] a/nebo
- věkově specifická AMH < cut-off [2] a/nebo
- AFC < 5; a/nebo
- zrušení cyklu PMA kvůli slabé odpovědi (<3 folikuly) na vysoké dávky gonadotropinů (250 U/die) a/nebo
- získání < 4 oocytů v reakci na vysokodávkové stimulační protokoly (3000 U gonadotropinů).
Kritéria vyloučení:
- pacientky se stavy souvisejícími s POI, jako je operace vaječníků nebo předchozí chemoterapie nebo radioterapie; endometrióza nebo známá autoimunitní nebo metabolická onemocnění.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Sporadické POI
Idiopatické, sporadické POI kavkazské případy. Kritéria pro zařazení budou:
|
|
Rodinný POI
Familiární případy POI a nepostižení členové rodokmenů.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Identifikace domnělých genů souvisejících s POI.
Časové okno: Ročník 1-20
|
Genomické nerovnováhy (velikost < 5 Mb: variace počtu kopií (CNV) jako mikrodelece a mikroduplikace) budou detekovány u sporadických idiopatických pacientů s POI s cílem objasnit roli CNV v patogenezi POI a lépe odhalit oba nové kandidátní geny a patogenní mechanismy
|
Ročník 1-20
|
|
Identifikace genetických variant společně segregovaných s fenotypem.
Časové okno: Ročník 1-20
|
Budou nalezeny nové genetické varianty, které nebyly dříve očekávány: vzhledem k tomu, že varianty segregují společně s fenotypem, celoexomový sekvenační přístup v pokrevních a POI rodokmenech identifikuje kauzativní gen a varianty, které způsobují fenotyp.
|
Ročník 1-20
|
|
Kombinovat pole-CGH a WES data mining.
Časové okno: Ročník 1-20
|
Na podporu polygenity POI a jeho heterogenního fenotypu (primárně sporadického a familiárního) bude zvažován kumulativní účinek různých genů/variant.
|
Ročník 1-20
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Ředitel studie: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- POI genome
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .