Untersuchung von Exemplarzahlvariationen und genetischen Varianten in POI (POI)
Einblick in die Genomik der idiopathischen vorzeitigen Ovarialinsuffizienz
Die primäre Ovarialinsuffizienz (POI), auch als vorzeitiges Ovarialversagen bekannt, ist ein Eierstockdefekt, der durch die vorzeitige (vor dem 40. Lebensjahr) Erschöpfung der Eierstockfollikel gekennzeichnet ist. POI betrifft etwa 1 % der Frauen und erreicht in einigen familiären Fällen 30 %.
Diese heterogene Erkrankung ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Verlust der Ovarialfunktion mit vorübergehender oder intermittierender Amenorrhö, die mit einer erhöhten Serum-FSH-Konzentration und einer niedrigen AMH-Dosierung einhergeht. Niedrige Serum-AMH-Dosierungen können einen verminderten ovariellen Pool erkennen, der vor dem Einsetzen der FSH-Erhöhung und dem letztendlichen Mangel auftritt, der zu Amenorrhoe führt.
POI verursacht Unfruchtbarkeit und eine schlechte Reaktion der Eierstöcke bei IVF-Stimulationen und hat wichtige gesundheitliche Folgen für betroffene Patientinnen, einschließlich psychischer Belastung, Unfruchtbarkeit, Osteoporose, Autoimmunerkrankungen und ischämischer Herzkrankheit.
Obwohl die Ursache von POI in etwa 80 % der Fälle unbekannt bleibt, wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um die Funktionsstörung der Eierstöcke zu erklären. Derzeit wird ein breites Spektrum von Ursachen mit POI in Verbindung gebracht, darunter genetische, autoimmune, infektiöse oder iatrogene.
Genetische Ursachen sind sehr heterogen und könnten zumindest einige der sporadischen idiopathischen Fälle erklären, die 50–90 % der Fälle ausmachen. Zehn bis fünfzehn Prozent der Fälle sind X-chromosomale Anomalien, hauptsächlich das Turner-Syndrom (45,X) oder X-strukturelle Anomalien wie X-Deletionen, X-Inversionen, Isochromosomen oder X-Autosomen-Translokationen. Auch die Permutation des Gens Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) (definiert als 55 bis 200 CGG-Wiederholungen in der 5'-untranslatierten Region des Gens) ist eine weitere häufige genetische Ätiologie.
Unabhängig davon bleibt die Mehrheit der Fälle idiopathisch, und die Identifizierung genauer ursächlicher Gene für POI war eine Herausforderung.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Obwohl in den letzten Jahrzehnten eine zunehmende Anzahl von an POI beteiligten abweichenden Genen identifiziert wurde, kann derzeit nur eine Minderheit der betroffenen Frauen auf Genebene erklärt werden. Die Aufklärung der Biologie der vorzeitig nachlassenden Ovarialfunktion ist von größter Bedeutung, um in Zukunft bessere Test- und Behandlungsstrategien für betroffene Frauen zu entwickeln.
Wichtig ist, dass zwei klinische Merkmale unerklärt bleiben: i) die insgesamt sporadische Natur von POI und ii) Beobachtungen von Patienten, die die identische Mutation tragen, aber entweder früh im Leben (Pubertät) oder später (< 40 Jahre) POI entwickeln. Daher postulieren die Forscher, dass Defekte, die mehr als ein Gen betreffen, diese Variabilität erklären könnten. Basierend auf den vorläufigen Daten der Forscher und Literaturberichten ist es wahrscheinlich, dass ein synergistischer Effekt mehrerer Varianten/Genanomalien dem idiopathischen POI-Phänotyp zugrunde liegen könnte.
Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass verschiedene genomweite Strategien (nämlich hochauflösende Array-CGH und WES) genetische Varianten entdecken können, ohne auf einen einzelnen Kandidaten oder eine Gruppe von Kandidaten beschränkt zu sein, und daher vielversprechender für die Erklärung der genetischen Heterogenität von POI sind und Aufklärung der pathogenen Mechanismen.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Paola Scaruffi, PhD
- E-Mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Studienorte
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Genova, Italien
- Rekrutierung
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
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Kontakt:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-Mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
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Unterermittler:
- Sara Stigliani, PhD
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Unterermittler:
- Claudia Massarotti, MD
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Unterermittler:
- Paola Anserini, MD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter bei Diagnose < 38 Jahre;
- ein normaler 46,XX-Karyotyp (keine FRM1-Prämutation);
Mindestens ein Marker für ovarielle Reserve nicht altersentsprechend:
- Baseline-FSH-Spiegel > cut-off [1] und/oder
- altersspezifische AMH < cut-off [2] und/oder
- AFC < 5; und/oder
- Abbruch eines PMA-Zyklus aufgrund schlechter Reaktion (< 3 Follikel) auf hochdosierte Gonadotropine (250 U/Tag) und/oder
- Gewinnung von < 4 Eizellen als Reaktion auf Hochdosis-Stimulationsprotokolle (3000 U Gonadotropine).
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit POI-bedingten Zuständen, wie z. B. Ovarialchirurgie oder frühere Chemo- oder Strahlentherapie; Endometriose oder bekannte Autoimmun- oder Stoffwechselerkrankungen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Sporadischer POI
Idiopathische, sporadische POI-Fälle im Kaukasus. Die Einschlusskriterien werden sein:
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Familiäre POI
Familiäre POI-Fälle und nicht betroffene Stammbaummitglieder.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Identifizierung mutmaßlicher POI-bezogener Gene.
Zeitfenster: Jahr 1-20
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Genomische Ungleichgewichte (<5 MB Größe: Kopienzahlvariationen (CNVs) als Mikrodeletionen und Mikroduplikationen) werden bei sporadischen idiopathischen POI-Patienten nachgewiesen, um die Rolle von CNVs in der POI-Pathogenese zu klären und beide Neuerungen besser aufzudecken Kandidatengene und pathogene Mechanismen
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Jahr 1-20
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Identifizierung genetischer Varianten, die mit dem Phänotyp co-segregiert sind.
Zeitfenster: Jahr 1-20
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Neuartige genetische Varianten, die zuvor nicht erwartet wurden, werden gefunden: Da die Varianten mit dem Phänotyp co-segregieren, wird ein Ansatz zur Sequenzierung des gesamten Exoms in blutsverwandten und POI-Stammbäumen das ursächliche Gen und die Varianten identifizieren, die den Phänotyp verursachen.
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Jahr 1-20
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Um Array-CGH und WES Data Mining zu kombinieren.
Zeitfenster: Jahr 1-20
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Die kumulative Wirkung verschiedener Gene/Varianten wird zur Unterstützung der Polygenität von POI und seines heterogenen Phänotyps (in erster Linie die sporadischen und familiären) betrachtet.
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Jahr 1-20
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Studienleiter: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- POI genome
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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