Indagine sulle variazioni del numero di copie e sulle varianti genetiche nei POI (POI)
Approfondimento sulla genomica dell'insufficienza ovarica prematura idiopatica
L'insufficienza ovarica primaria (POI), nota anche come insufficienza ovarica prematura, è un difetto ovarico caratterizzato dalla deplezione prematura (prima dei 40 anni) dei follicoli ovarici. La POI colpisce circa l'1% delle donne, raggiungendo il 30% in alcuni casi familiari.
Questa malattia eterogenea è caratterizzata da una progressiva cessazione della funzione ovarica con amenorrea temporanea o intermittente associata ad elevata concentrazione sierica di FSH e basso dosaggio di AMH. Un basso dosaggio sierico di AMH è in grado di rilevare una diminuzione del pool ovarico che si verifica prima dell'inizio dell'elevazione di FSH e la carenza finale che porta all'amenorrea.
Il POI provoca infertilità e una scarsa risposta ovarica alla stimolazione della fecondazione in vitro e ha importanti conseguenze sulla salute dei pazienti affetti, tra cui disagio psicologico, infertilità, osteoporosi, malattie autoimmuni, cardiopatia ischemica.
Sebbene la causa del POI rimanga sconosciuta in circa l'80% dei casi, sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare la disfunzione ovarica. Attualmente, un ampio spettro di cause è stato collegato al POI, comprese quelle genetiche, autoimmuni, infettive o iatrogene.
Le cause genetiche sono altamente eterogenee e potrebbero spiegare almeno alcuni dei casi idiopatici sporadici, che costituiscono il 50-90% dei casi. Dal 10 al 15% dei casi sono anomalie legate all'X, principalmente sindrome di Turner (45,X) o anomalie strutturali dell'X come delezioni dell'X, inversioni dell'X, isocromosomi o traslocazioni dell'autosoma X. Anche la permutazione del gene del ritardo mentale X fragile 1 (FMR1) (definita come avente da 55 a 200 ripetizioni CGG nella regione 5' non tradotta del gene) è un'altra frequente eziologia genetica.
Indipendentemente da ciò, la maggior parte dei casi rimane idiopatica e l'identificazione di geni causativi precisi per POI è stata una sfida.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Sebbene negli ultimi decenni sia stato identificato un numero crescente di geni aberranti coinvolti nella POI, attualmente solo una minoranza di donne affette può essere spiegata a livello genetico. Chiarire la biologia della funzione ovarica in declino prematuro è fondamentale per sviluppare migliori strategie di test e trattamento per le donne affette in futuro.
È importante sottolineare che due caratteristiche cliniche rimangono inspiegabili: i) la natura sporadica complessiva del POI e ii) le osservazioni di pazienti che ospitano la mutazione identica ma sviluppano POI all'inizio della vita (pubertà) o successivamente (<40 anni). Pertanto, i ricercatori postulano che i difetti che colpiscono più di un gene potrebbero spiegare questa variabilità. Sulla base dei dati preliminari degli investigatori e dei rapporti della letteratura, è probabile che un effetto sinergico di diverse anomalie genetiche/varianti possa essere alla base del fenotipo POI idiopatico.
Gli investigatori ipotizzano che diverse strategie a livello di genoma (vale a dire, array-CGH e WES ad alta risoluzione) possano scoprire varianti genetiche senza la limitazione di un singolo candidato o di un gruppo di candidati, e quindi sono più promettenti per la spiegazione dell'eterogeneità genetica del POI e chiarire i meccanismi patogenetici.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Paola Scaruffi, PhD
- Email: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Luoghi di studio
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Genova, Italia
- Reclutamento
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
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Contatto:
- Paola Scaruffi, PhD
- Email: paola.scaruffi@hsanmartino.it
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Sub-investigatore:
- Sara Stigliani, PhD
-
Sub-investigatore:
- Claudia Massarotti, MD
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Sub-investigatore:
- Paola Anserini, MD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- età alla diagnosi <38 anni;
- un normale cariotipo 46,XX (nessuna premutazione FRM1);
almeno un marker di riserva ovarica non appropriato all'età:
- livelli basali di FSH > cut-off [1] e/o
- AMH specifico per età < cut-off [2] e/o
- AFC < 5; e/o
- annullamento di un ciclo di PMA a causa della scarsa risposta (<3 follicoli) alle alte dosi di gonadotropine (250 U/die) e/o
- recupero di <4 ovociti in risposta a protocolli di stimolazione ad alte dosi (3000 U di gonadotropine).
Criteri di esclusione:
- pazienti con condizioni correlate a POI, come chirurgia ovarica o precedente chemioterapia o radioterapia; endometriosi o malattie autoimmuni o metaboliche note.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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PDI sporadici
Casi caucasici di POI sporadici idiopatici. I criteri di inclusione saranno:
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PDI familiare
Casi di POI familiari e membri di alberi genealogici non interessati.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Identificazione di putativi geni correlati a POI.
Lasso di tempo: Anno 1-20
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Squilibri genomici (<5 Mb di dimensione: variazioni del numero di copie (CNV) come micro-delezioni e micro-duplicazioni) saranno rilevati in pazienti POI idiopatici sporadici con lo scopo di chiarire il ruolo dei CNV nella patogenesi dei POI e per svelare meglio sia i nuovi geni candidati e meccanismi patogenetici
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Anno 1-20
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Identificazione di varianti genetiche cosegregate con fenotipo.
Lasso di tempo: Anno 1-20
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Verranno trovate nuove varianti genetiche non anticipate in precedenza: date le varianti co-segregate con il fenotipo, l'approccio di sequenziamento dell'intero esoma nei pedigree consanguinei e POI identificherà il gene causativo e le varianti che causano il fenotipo.
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Anno 1-20
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Combinare il data mining di array-CGH e WES.
Lasso di tempo: Anno 1-20
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L'effetto cumulativo di diversi geni/varianti sarà considerato a sostegno della poligenicità del POI e del suo fenotipo eterogeneo (principalmente, quelli sporadici e familiari).
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Anno 1-20
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Direttore dello studio: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- POI genome
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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