Undersøgelse af kopinummervariationer og genetiske varianter i POI (POI)
Indsigt i genomikken af idiopatisk præmatur ovarieinsufficiens
Primær ovarieinsufficiens (POI), også kendt som for tidlig ovariesvigt, er en ovariedefekt karakteriseret ved for tidlig (før 40 års alderen) udtømning af ovariefollikler. POI påvirker omkring 1 % af kvinderne og når op på 30 % i nogle familiære tilfælde.
Denne heterogene lidelse er karakteriseret ved progressiv ophør af ovariefunktionen med midlertidig eller intermitterende amenoré forbundet med forhøjet serum-FSH-koncentration og lav AMH-dosis. Lav serum-AMH-dosis er i stand til at detektere en formindsket ovariepool, der forekommer før starten af FSH-stigning og den ultimative mangel, der fører til amenoré.
POI forårsager infertilitet og en dårlig ovarierespons i IVF-stimuleringer, og det har vigtige helbredsmæssige konsekvenser for berørte patienter, herunder psykiske lidelser, infertilitet, osteoporose, autoimmune lidelser, iskæmisk hjertesygdom.
Selvom årsagen til POI forbliver ukendt i omkring 80 % af tilfældene, er flere mekanismer blevet foreslået til at forklare ovariedysfunktion. I øjeblikket er et bredt spektrum af årsager blevet forbundet med POI, herunder genetiske, autoimmune, infektiøse eller iatrogene.
Genetiske årsager er meget heterogene og kan forklare i det mindste nogle af de sporadiske idiopatiske tilfælde, som omfatter 50-90% af tilfældene. Ti til femten procent af tilfældene er X-bundne abnormiteter, hovedsageligt Turners syndrom (45,X) eller X strukturelle abnormiteter såsom X-deletioner, X-inversioner, isokromosomer eller X-autosom-translokationer. Også skrøbelig X mental retardation 1 (FMR1) genpermutation (defineret som at have 55 til 200 CGG-gentagelser i den 5' utranslaterede region af genet) er en anden hyppig genetisk ætiologi.
Uanset hvad forbliver de fleste tilfælde idiopatiske, og det har været en udfordring at identificere præcise årsagsgener for POI.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Selvom der i de sidste årtier er blevet identificeret et stigende antal afvigende gener involveret i POI, kan kun et mindretal af berørte kvinder i øjeblikket forklares på genniveau. At belyse biologien af den for tidlige faldende ovariefunktion er altafgørende for at udvikle bedre test- og behandlingsstrategier for berørte kvinder i fremtiden.
Det er vigtigt, at to kliniske træk forbliver uforklarlige: i) den overordnede sporadiske karakter af POI og ii) observationer af patienter, der huser den identiske mutation, men alligevel udvikler POI enten tidligt i livet (puberteten) eller senere (<40 år). Derfor postulerer efterforskerne, at defekter, der påvirker mere end ét gen, kan forklare denne variabilitet. Baseret på efterforskernes foreløbige data og litteraturrapporter er det sandsynligt, at en synergistisk effekt af adskillige variant-/genabnormaliteter kan ligge til grund for den idiopatiske POI-fænotype.
Forskerne antager, at forskellige genomomfattende strategier (nemlig højopløsnings array-CGH og WES) kan opdage genetiske varianter uden begrænsning af en enkelt kandidat eller et panel af kandidater, og derfor er mere lovende til forklaring af den genetiske heterogenitet af POI og belysning af de patogene mekanismer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Studiesteder
-
-
-
Genova, Italien
- Rekruttering
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
-
Kontakt:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
-
Underforsker:
- Sara Stigliani, PhD
-
Underforsker:
- Claudia Massarotti, MD
-
Underforsker:
- Paola Anserini, MD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- alder ved diagnose <38 år;
- en normal 46,XX karyotype (ingen FRM1 præmutation);
mindst én markør for ovariereserve, der ikke er alderssvarende:
- baseline FSH-niveauer > cut-off [1] og/eller
- aldersspecifik AMH < cut-off [2] og/eller
- AFC < 5; og/eller
- annullering af en PMA-cyklus på grund af dårlig respons (<3 follikler) på højdosis gonadotropiner (250 U/die) og/eller
- genfinding af < 4 oocytter som respons på højdosis stimuleringsprotokoller (3000 U gonadotropiner).
Ekskluderingskriterier:
- patienter med POI-relaterede tilstande, såsom ovariekirurgi eller tidligere kemo- eller strålebehandling; endometriose eller kendte autoimmune eller stofskiftesygdomme.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
|---|
|
Sporadisk POI
Idiopatiske, sporadiske POI kaukasiske tilfælde. Inklusionskriterierne vil være:
|
|
Familiært POI
Familiære POI-tilfælde og ikke-berørte medlemmer af stamtavler.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Identifikation af formodede POI-relaterede gener.
Tidsramme: Årgang 1-20
|
Genomiske ubalancer (<5 Mb i størrelse: kopiantal variationer (CNV'er) som mikro-deletioner og mikroduplikationer) vil blive påvist i sporadiske idiopatiske POI-patienter med det formål at tydeliggøre CNV'ernes rolle i POI-patogenesen og bedre afsløre begge nye kandidatgener og patogene mekanismer
|
Årgang 1-20
|
|
Identifikation af genetiske varianter co-segregeret med fænotype.
Tidsramme: Årgang 1-20
|
Nye genetiske varianter, der ikke tidligere var forudset, vil blive fundet: givet varianterne co-segregerer med fænotype, vil hel-eksom-sekventeringstilgang i consanguineous og POI stamtavler identificere det forårsagende gen og varianter, der forårsager fænotypen.
|
Årgang 1-20
|
|
At kombinere array-CGH og WES data mining.
Tidsramme: Årgang 1-20
|
Den kumulative effekt af forskellige gener/varianter vil blive overvejet til støtte for polygeniciteten af POI og dets heterogene fænotype (primært de sporadiske og familiære).
|
Årgang 1-20
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Studieleder: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- POI genome
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .