Enquête sur les variations du nombre de copies et les variantes génétiques dans les POI (POI)
Aperçu de la génomique de l'insuffisance ovarienne prématurée idiopathique
L'insuffisance ovarienne primaire (IPO), également appelée insuffisance ovarienne prématurée, est une anomalie ovarienne caractérisée par la déplétion prématurée (avant l'âge de 40 ans) des follicules ovariens. Les POI touchent environ 1 % des femmes, atteignant 30 % dans certains cas familiaux.
Cette affection hétérogène se caractérise par un arrêt progressif de la fonction ovarienne avec une aménorrhée temporaire ou intermittente associée à une concentration sérique élevée de FSH et à une faible dose d'AMH. Une faible dose sérique d'AMH est capable de détecter une diminution du pool ovarien survenant avant le début de l'élévation de la FSH et la déficience ultime conduisant à l'aménorrhée.
La POI provoque l'infertilité et une mauvaise réponse ovarienne dans les stimulations de FIV, et elle a des conséquences importantes sur la santé des patients concernés, notamment la détresse psychologique, l'infertilité, l'ostéoporose, les troubles auto-immuns, les cardiopathies ischémiques.
Bien que la cause de la POI reste inconnue dans environ 80 % des cas, plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la dysfonction ovarienne. Actuellement, un large éventail de causes a été lié aux POI, y compris les causes génétiques, auto-immunes, infectieuses ou iatrogènes.
Les causes génétiques sont très hétérogènes et pourraient expliquer au moins une partie des cas idiopathiques sporadiques, qui représentent 50 à 90 % des cas. Dix à quinze pour cent des cas sont des anomalies liées à l'X, principalement le syndrome de Turner (45, X) ou des anomalies structurelles de l'X telles que des délétions X, des inversions X, des isochromosomes ou des translocations autosomes X. De plus, la permutation du gène fragile X mental retardation 1 (FMR1) (définie comme ayant 55 à 200 répétitions CGG dans la région 5' non traduite du gène) est une autre étiologie génétique fréquente.
Indépendamment de cela, la majorité des cas reste idiopathique, et l'identification précise des gènes responsables de la POI a été difficile.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Bien qu'au cours des dernières décennies, un nombre croissant de gènes aberrants impliqués dans les POI aient été identifiés, actuellement seule une minorité de femmes affectées peut être expliquée au niveau des gènes. Élucider la biologie du déclin prématuré de la fonction ovarienne est primordial pour développer de meilleures stratégies de test et de traitement pour les femmes touchées à l'avenir.
Il est important de noter que deux caractéristiques cliniques restent inexpliquées : i) la nature sporadique globale de l'IPO et ii) les observations de patients porteurs de la même mutation mais développant une IOP soit tôt dans la vie (puberté) soit plus tard (< 40 ans). Par conséquent, les chercheurs postulent que des défauts affectant plus d'un gène pourraient expliquer cette variabilité. Sur la base des données préliminaires des chercheurs et des rapports de la littérature, il est probable qu'un effet synergique de plusieurs anomalies variantes/gènes puisse sous-tendre le phénotype POI idiopathique.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que différentes stratégies à l'échelle du génome (à savoir, matrice haute résolution-CGH et WES) peuvent découvrir des variantes génétiques sans la limitation d'un seul candidat ou d'un panel de candidats, et sont donc plus prometteuses pour expliquer l'hétérogénéité génétique de POI et élucider les mécanismes pathogènes.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Lieux d'étude
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Genova, Italie
- Recrutement
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
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Contact:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
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Sous-enquêteur:
- Sara Stigliani, PhD
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Sous-enquêteur:
- Claudia Massarotti, MD
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Sous-enquêteur:
- Paola Anserini, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- âge au moment du diagnostic <38 ans ;
- un caryotype 46,XX normal (pas de prémutation FRM1) ;
au moins un marqueur de réserve ovarienne non adapté à l'âge :
- niveaux de base de FSH > seuil [1] et/ou
- AMH selon l'âge < seuil [2] et/ou
- CAF < 5 ; et/ou
- annulation d'un cycle PMA en raison d'une faible réponse (<3 follicules) aux gonadotrophines à forte dose (250 U/dé) et/ou
- récupération de < 4 ovocytes en réponse à des protocoles de stimulation à forte dose (3000 U de gonadotrophines).
Critère d'exclusion:
- les patientes atteintes d'affections liées à l'IPO, telles qu'une chirurgie ovarienne ou une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure ; l'endométriose ou des maladies auto-immunes ou métaboliques connues.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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POI sporadiques
Cas caucasiens idiopathiques et sporadiques de POI. Les critères d'inclusion seront :
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PI familial
Cas familiaux de POI et membres non affectés des pedigrees.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Identification de gènes liés aux POI putatifs.
Délai: Année 1-20
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Les déséquilibres génomiques (taille <5 Mb : variations du nombre de copies (CNV) sous forme de micro-délétions et de micro-duplications) seront détectés chez les patients atteints de POI idiopathiques sporadiques dans le but de clarifier le rôle des CNV dans la pathogenèse des POI et de mieux dévoiler les deux nouvelles gènes candidats et mécanismes pathogéniques
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Année 1-20
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Identification de variantes génétiques co-ségrégées avec le phénotype.
Délai: Année 1-20
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De nouvelles variantes génétiques non prévues auparavant seront trouvées : étant donné que les variantes co-ségrégent avec le phénotype, l'approche de séquençage de l'exome entier dans les pedigrees consanguins et POI identifiera le gène causal et les variantes qui causent le phénotype.
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Année 1-20
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Pour combiner l'exploration de données array-CGH et WES.
Délai: Année 1-20
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L'effet cumulatif de différents gènes/variants sera considéré à l'appui de la polygénicité de la POI et de son phénotype hétérogène (principalement sporadique et familial).
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Année 1-20
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Directeur d'études: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- POI genome
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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