POI:n kopioluvun vaihteluiden ja geneettisten muunnelmien tutkiminen (POI)
Tietoa idiopaattisen ennenaikaisen munasarjojen vajaatoiminnan genomiikasta
Primaarinen munasarjojen vajaatoiminta (POI), joka tunnetaan myös nimellä ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, on munasarjavika, jolle on luonteenomaista munasarjarakkuloiden ennenaikainen (ennen 40 vuoden ikää) ehtyminen. POI vaikuttaa noin 1 %:iin naisista, joissakin perhetapauksissa 30 %.
Tälle heterogeeniselle häiriölle on tunnusomaista munasarjojen toiminnan asteittainen lakkaaminen ja tilapäinen tai ajoittainen kuukautiset, johon liittyy kohonnut seerumin FSH-pitoisuus ja pieni AMH-annos. Alhainen seerumin AMH-annos pystyy havaitsemaan pienentyneen munasarjojen poolin ennen FSH:n nousun alkamista ja lopullisen puutteen, joka johtaa amenorreaan.
POI aiheuttaa hedelmättömyyttä ja huonoa munasarjojen vastetta IVF-stimulaatioissa, ja sillä on merkittäviä terveysvaikutuksia sairastuneille potilaille, mukaan lukien psyykkinen ahdistus, hedelmättömyys, osteoporoosi, autoimmuunihäiriöt, iskeeminen sydänsairaus.
Vaikka POI:n syy jää tuntemattomaksi noin 80 %:ssa tapauksista, munasarjojen toimintahäiriön selittämiseen on ehdotettu useita mekanismeja. Tällä hetkellä POI:hin on liitetty laaja kirjo syitä, mukaan lukien geneettiset, autoimmuuni-, tarttuva- tai iatrogeeniset syyt.
Geneettiset syyt ovat erittäin heterogeenisiä ja saattavat selittää ainakin osan satunnaisista idiopaattisista tapauksista, joita on 50–90 % tapauksista. Kymmenen viiteentoista prosenttia tapauksista on X-kytkettyjä poikkeavuuksia, pääasiassa Turnerin oireyhtymää (45,X) tai X-rakenteellisia poikkeavuuksia, kuten X-deleetiot, X-inversiot, isokromosomit tai X-autosomin translokaatiot. Myös fragile X henkinen jälkeenjääneisyys 1 (FMR1) -geenin permutaatio (määritelty olevan 55-200 CGG-toistoa geenin 5'-kääntämättömällä alueella) on toinen yleinen geneettinen etiologia.
Siitä huolimatta suurin osa tapauksista on edelleen idiopaattisia, ja POI:n tarkkojen kausatiivisten geenien tunnistaminen on ollut haastavaa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Vaikka viime vuosikymmeninä on tunnistettu yhä enemmän POI:hen liittyviä poikkeavia geenejä, tällä hetkellä vain pieni osa sairastuneista naisista voidaan selittää geenitasolla. Ennenaikaisen munasarjojen toiminnan heikkenemisen biologian selvittäminen on ensiarvoisen tärkeää parempien testaus- ja hoitostrategioiden kehittämiseksi sairastuneille naisille tulevaisuudessa.
Tärkeää on, että kaksi kliinistä piirrettä on edelleen selittämättä: i) POI:n yleinen satunnainen luonne ja ii) havainnot potilaista, joilla on identtinen mutaatio, mutta jotka kuitenkin kehittävät POI:ta joko varhaisessa elämässä (murrosiässä) tai myöhemmin (< 40-vuotiaat). Siksi tutkijat olettavat, että viat, jotka vaikuttavat useampaan kuin yhteen geeniin, saattavat selittää tämän vaihtelun. Tutkijoiden alustavien tietojen ja kirjallisuusraporttien perusteella on todennäköistä, että useiden varianttien/geenipoikkeavuuksien synergistinen vaikutus voi olla idiopaattisen POI-fenotyypin taustalla.
Tutkijat olettavat, että erilaiset genominlaajuiset strategiat (eli korkearesoluutioiset array-CGH ja WES) voivat löytää geneettisiä variantteja ilman yhden ehdokkaan tai ehdokaspaneelin rajoituksia ja ovat siten lupaavampia POI:n geneettisen heterogeenisyyden selittämiseen. ja patogeenisten mekanismien selvittäminen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Paola Scaruffi, PhD
- Sähköposti: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Opiskelupaikat
-
-
-
Genova, Italia
- Rekrytointi
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
-
Ottaa yhteyttä:
- Paola Scaruffi, PhD
- Sähköposti: paola.scaruffi@hsanmartino.it
-
Alatutkija:
- Sara Stigliani, PhD
-
Alatutkija:
- Claudia Massarotti, MD
-
Alatutkija:
- Paola Anserini, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä diagnoosin yhteydessä <38 vuotta;
- normaali 46,XX karyotyyppi (ei FRM1-premutaatiota);
vähintään yksi munasarjavarannon merkki, joka ei ole ikään sopiva:
- FSH-tasot > raja-arvo [1] ja/tai
- ikäspesifinen AMH < cut-off [2] ja/tai
- AFC < 5; ja tai
- PMA-syklin peruuntuminen huonon vasteen (<3 follikkelia) vuoksi suuriannoksisille gonadotropiiniannoksille (250 U/kuolema) ja/tai
- < 4 munasolun talteenotto vasteena suuriannoksisille stimulaatioprotokolleille (3000 U gonadotropiinia).
Poissulkemiskriteerit:
- potilaat, joilla on kiinnostaviin kohteisiin liittyviä tiloja, kuten munasarjaleikkaus tai aikaisempi kemo- tai sädehoito; endometrioosi tai tunnetut autoimmuunisairaudet tai metaboliset sairaudet.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Satunnainen POI
Idiopaattiset, satunnaiset POI-valkoihoiset tapaukset. Osallistumiskriteerit ovat:
|
|
Perheen POI
Perheen POI-tapaukset ja sukutaulujen jäsenet, joilla ei ole vaikutusta.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Oletettujen POI-geenien tunnistaminen.
Aikaikkuna: Vuosi 1-20
|
Genomista epätasapainoa (koko < 5 Mb: kopiomäärän vaihtelut (CNV:t) mikrodeleetioina ja mikroduplikaatioina) havaitaan sporadisissa idiopaattisissa POI-potilaissa tarkoituksena selventää CNV:iden roolia POI-patogeneesissä ja paljastaa paremmin molemmat uudet. ehdokasgeenit ja patogeeniset mekanismit
|
Vuosi 1-20
|
|
Fenotyypin kanssa eriytyneiden geneettisten varianttien tunnistaminen.
Aikaikkuna: Vuosi 1-20
|
Löytyy uusia geneettisiä muunnoksia, joita ei ole aiemmin odotettu: koska variantit erottuvat yhdessä fenotyypin kanssa, koko eksomin sekvensointimenetelmä sukulaisuus- ja POI-sukutauluissa tunnistaa fenotyypin aiheuttavan geenin ja variantit.
|
Vuosi 1-20
|
|
Voit yhdistää array-CGH- ja WES-tiedonlouhinnan.
Aikaikkuna: Vuosi 1-20
|
Eri geenien/varianttien kumulatiivinen vaikutus otetaan huomioon POI:n polygeenisyyden ja sen heterogeenisen fenotyypin (ensisijaisesti satunnaisen ja familiaalisen) tueksi.
|
Vuosi 1-20
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Opintojohtaja: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- POI genome
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .