Undersøkelse av kopinummervariasjoner og genetiske varianter i POI (POI)
Innsikt i genomikken til idiopatisk prematur ovarieinsuffisiens
Primær ovarieinsuffisiens (POI), også kjent som prematur ovariesvikt, er en ovarial defekt karakterisert ved for tidlig (før fylte 40 år) uttømming av eggstokkfollikler. POI påvirker omtrent 1 % av kvinnene, og når 30 % i noen familiære tilfeller.
Denne heterogene lidelsen er karakterisert ved progressiv opphør av ovariefunksjonen med midlertidig eller intermitterende amenoré assosiert med forhøyet serum-FSH-konsentrasjon og lav AMH-dose. Lav serum-AMH-dose er i stand til å oppdage en redusert ovariepool som oppstår før begynnelsen av FSH-økning og den endelige mangelen som fører til amenoré.
POI forårsaker infertilitet og dårlig eggstokkrespons i IVF-stimuleringer, og det har viktige helsekonsekvenser for berørte pasienter, inkludert psykiske plager, infertilitet, osteoporose, autoimmune lidelser, iskemisk hjertesykdom.
Selv om årsaken til POI forblir ukjent i omtrent 80 % av tilfellene, har flere mekanismer blitt foreslått for å forklare ovarial dysfunksjon. For tiden har et bredt spekter av årsaker blitt knyttet til POI, inkludert genetiske, autoimmune, smittsomme eller iatrogene.
Genetiske årsaker er svært heterogene og kan forklare minst noen av de sporadiske idiopatiske tilfellene, som utgjør 50-90% av tilfellene. Ti til femten prosent av tilfellene er X-koblede abnormiteter, hovedsakelig Turners syndrom (45,X) eller X-strukturelle abnormiteter som X-delesjoner, X-inversjoner, isokromosomer eller X-autosom-translokasjoner. Også skjør X mental retardasjon 1 (FMR1) genpermutasjon (definert som å ha 55 til 200 CGG-repetisjoner i den 5' utranslaterte regionen av genet) er en annen hyppig genetisk etiologi.
Uansett forblir flertallet av tilfellene idiopatiske, og identifisering av nøyaktige årsaksgener for POI har vært utfordrende.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Selv om det i løpet av de siste tiårene ble identifisert et økende antall avvikende gener involvert i POI, kan foreløpig bare et mindretall av berørte kvinner forklares på gennivå. Å belyse biologien til den premature fallende eggstokkfunksjonen er avgjørende for å utvikle bedre test- og behandlingsstrategier for berørte kvinner i fremtiden.
Viktigere er at to kliniske trekk forblir uforklarlige: i) den generelle sporadiske karakteren til POI, og ii) observasjoner av pasienter som har den identiske mutasjonen, men likevel utvikler POI enten tidlig i livet (puberteten) eller senere (<40 år). Derfor postulerer etterforskerne at defekter som påvirker mer enn ett gen kan forklare denne variasjonen. Basert på etterforskernes foreløpige data og litteraturrapporter, er det sannsynlig at en synergistisk effekt av flere variant-/genavvik kan ligge til grunn for den idiopatiske POI-fenotypen.
Forskerne antar at ulike genomomfattende strategier (nemlig høyoppløselig array-CGH og WES) kan oppdage genetiske varianter uten begrensning av en enkelt kandidat eller et panel av kandidater, og dermed er mer lovende for forklaring av den genetiske heterogeniteten til POI og belyse de patogene mekanismene.
Studietype
Registrering (Forventet)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Paola Scaruffi, PhD
- E-post: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Studiesteder
-
-
-
Genova, Italia
- Rekruttering
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
-
Ta kontakt med:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-post: paola.scaruffi@hsanmartino.it
-
Underetterforsker:
- Sara Stigliani, PhD
-
Underetterforsker:
- Claudia Massarotti, MD
-
Underetterforsker:
- Paola Anserini, MD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- alder ved diagnose <38 år;
- en normal 46,XX karyotype (ingen FRM1-premutasjon);
minst én markør for eggstokkreserve som ikke er aldersegnet:
- baseline FSH-nivåer > cut-off [1] og/eller
- aldersspesifikk AMH < cut-off [2] og/eller
- AFC < 5; og/eller
- kansellering av en PMA-syklus på grunn av dårlig respons (<3 follikler) på høydose gonadotropiner (250 U/død) og/eller
- uthenting av < 4 oocytter som respons på høydose stimuleringsprotokoller (3000 U gonadotropiner).
Ekskluderingskriterier:
- pasienter med POI-relaterte tilstander, som ovariekirurgi eller tidligere kjemo- eller strålebehandling; endometriose eller kjente autoimmune eller metabolske sykdommer.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
|---|
|
Sporadisk POI
Idiopatiske, sporadiske POI kaukasiske tilfeller. Inkluderingskriteriene vil være:
|
|
Familiær POI
Familiære POI-saker og ikke-berørte medlemmer av stamtavler.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Identifikasjon av antatte POI-relaterte gener.
Tidsramme: År 1-20
|
Genomiske ubalanser (<5 Mb i størrelse: kopiantallvariasjoner (CNV) som mikroslettinger og mikroduplikasjoner) vil bli oppdaget hos sporadiske idiopatiske POI-pasienter med det formål å klargjøre rollen til CNV-er i POI-patogenesen og bedre avdekke begge nye kandidatgener og patogene mekanismer
|
År 1-20
|
|
Identifikasjon av genetiske varianter co-segregert med fenotype.
Tidsramme: År 1-20
|
Nye genetiske varianter som ikke tidligere var forutsett vil bli funnet: gitt variantene samsegregerer med fenotype, vil hel-eksom-sekvenseringstilnærming i slektninger og POI-stamtavler identifisere kausative genet og varianter som forårsaker fenotypen.
|
År 1-20
|
|
For å kombinere array-CGH og WES data mining.
Tidsramme: År 1-20
|
Den kumulative effekten av forskjellige gener/varianter vil bli vurdert som støtte for polygenisiteten til POI og dens heterogene fenotype (primært de sporadiske og familiære).
|
År 1-20
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Studieleder: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- POI genome
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .