Investigación de variaciones en el número de copias y variantes genéticas en POI (POI)
Información sobre la genómica de la insuficiencia ovárica prematura idiopática
La insuficiencia ovárica primaria (POI), también conocida como insuficiencia ovárica prematura, es un defecto ovárico caracterizado por el agotamiento prematuro (antes de los 40 años) de los folículos ováricos. La POI afecta aproximadamente al 1% de las mujeres, alcanzando el 30% en algunos casos familiares.
Este trastorno heterogéneo se caracteriza por el cese progresivo de la función ovárica con amenorrea temporal o intermitente asociada con concentración sérica elevada de FSH y dosis bajas de AMH. Una dosis baja de AMH en suero es capaz de detectar una reserva ovárica disminuida que ocurre antes del inicio de la elevación de FSH y la deficiencia final que conduce a la amenorrea.
La POI causa infertilidad y una respuesta ovárica deficiente en las estimulaciones de FIV, y tiene importantes consecuencias para la salud de las pacientes afectadas, que incluyen angustia psicológica, infertilidad, osteoporosis, trastornos autoinmunes, cardiopatía isquémica.
Aunque la causa de la POI permanece desconocida en alrededor del 80% de los casos, se han propuesto varios mecanismos para explicar la disfunción ovárica. En la actualidad, se ha relacionado un amplio espectro de causas con el POI, incluidas las genéticas, autoinmunes, infecciosas o iatrogénicas.
Las causas genéticas son muy heterogéneas y podrían explicar al menos algunos de los casos idiopáticos esporádicos, que comprenden el 50-90% de los casos. Del diez al quince por ciento de los casos son anomalías ligadas al cromosoma X, principalmente síndrome de Turner (45,X) o anomalías estructurales del cromosoma X, como deleciones del cromosoma X, inversiones del cromosoma X, isocromosomas o translocaciones del autosoma del cromosoma X. También la permutación del gen del retraso mental X frágil 1 (FMR1) (definida como tener de 55 a 200 repeticiones CGG en la región 5' no traducida del gen) es otra etiología genética frecuente.
Independientemente, la mayoría de los casos siguen siendo idiopáticos, y la identificación precisa de los genes causantes de la POI ha sido un desafío.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Aunque en las últimas décadas se identificaron un número cada vez mayor de genes aberrantes implicados en POI, actualmente solo una minoría de mujeres afectadas pueden explicarse a nivel genético. Elucidar la biología de la función ovárica en declive prematuro es fundamental para desarrollar mejores estrategias de prueba y tratamiento para las mujeres afectadas en el futuro.
Es importante destacar que dos características clínicas siguen sin explicarse: i) la naturaleza esporádica general de la POI, y ii) las observaciones de pacientes que albergan la misma mutación pero que desarrollan POI ya sea temprano en la vida (pubertad) o más tarde (< 40 años). Por lo tanto, los investigadores postulan que los defectos que afectan a más de un gen podrían explicar esta variabilidad. Según los datos preliminares de los investigadores y los informes de la literatura, es probable que un efecto sinérgico de varias variantes/anomalías genéticas pueda ser la base del fenotipo idiopático de POI.
Los investigadores plantean la hipótesis de que diferentes estrategias de todo el genoma (es decir, CGH de matriz de alta resolución y WES) pueden descubrir variantes genéticas sin la limitación de un solo candidato o un panel de candidatos y, por lo tanto, son más prometedoras para explicar la heterogeneidad genética de POI. y dilucidar los mecanismos patogénicos.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Paola Scaruffi, PhD
- Correo electrónico: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Ubicaciones de estudio
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Genova, Italia
- Reclutamiento
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
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Contacto:
- Paola Scaruffi, PhD
- Correo electrónico: paola.scaruffi@hsanmartino.it
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Sub-Investigador:
- Sara Stigliani, PhD
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Sub-Investigador:
- Claudia Massarotti, MD
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Sub-Investigador:
- Paola Anserini, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- edad al diagnóstico <38 años;
- un cariotipo 46,XX normal (sin premutación FRM1);
al menos un marcador de reserva ovárica no apropiado para la edad:
- niveles basales de FSH > corte [1] y/o
- AMH específica de la edad < corte [2] y/o
- FCA < 5; y/o
- cancelación de un ciclo PMA debido a mala respuesta (<3 folículos) a altas dosis de gonadotropinas (250 U/die) y/o
- recuperación de < 4 ovocitos en respuesta a protocolos de estimulación con dosis altas (3000 U de gonadotropinas).
Criterio de exclusión:
- pacientes con afecciones relacionadas con POI, como cirugía de ovario o quimioterapia o radioterapia previa; endometriosis o enfermedades autoinmunes o metabólicas conocidas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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PDI esporádico
Casos caucásicos idiopáticos, esporádicos de POI. Los criterios de inclusión serán:
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Punto de interés familiar
Casos de POI familiares y miembros de pedigrí no afectados.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación de genes relacionados con PDI putativos.
Periodo de tiempo: Año 1-20
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Los desequilibrios genómicos (<5 Mb de tamaño: variaciones del número de copias (CNV) como microdeleciones y microduplicaciones) se detectarán en pacientes con IOP idiopática esporádica con el propósito de aclarar el papel de las CNV en la patogénesis de la IOP y revelar mejor tanto genes candidatos y mecanismos patogénicos
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Año 1-20
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Identificación de variantes genéticas cosegregadas con fenotipo.
Periodo de tiempo: Año 1-20
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Se encontrarán nuevas variantes genéticas no anticipadas previamente: dado que las variantes se cosegregan con el fenotipo, el enfoque de secuenciación del exoma completo en pedigríes consanguíneos y POI identificará el gen causante y las variantes que causan el fenotipo.
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Año 1-20
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Para combinar la minería de datos array-CGH y WES.
Periodo de tiempo: Año 1-20
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El efecto acumulativo de diferentes genes/variantes se considerará en apoyo de la poligenicidad de POI y su fenotipo heterogéneo (principalmente, los esporádicos y familiares).
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Año 1-20
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Director de estudio: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- POI genome
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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