Investigação de variações de número de cópias e variantes genéticas em POI (POI)
Insight sobre a genômica da insuficiência ovariana prematura idiopática
A insuficiência ovariana primária (IOP), também conhecida como insuficiência ovariana prematura, é um defeito ovariano caracterizado pela depleção prematura (antes dos 40 anos) dos folículos ovarianos. A IOP afeta cerca de 1% das mulheres, chegando a 30% em alguns casos familiares.
Este distúrbio heterogêneo é caracterizado pela cessação progressiva da função ovariana com amenorréia temporária ou intermitente associada a concentração sérica elevada de FSH e baixa dosagem de AMH. A dosagem sérica baixa de AMH é capaz de detectar um pool ovariano diminuído que ocorre antes do início da elevação do FSH e a deficiência final levando à amenorréia.
A POI causa infertilidade e uma resposta ovariana ruim em estimulações de fertilização in vitro, e tem consequências importantes para a saúde dos pacientes afetados, incluindo sofrimento psicológico, infertilidade, osteoporose, distúrbios autoimunes e doença cardíaca isquêmica.
Embora a causa da IOP permaneça desconhecida em cerca de 80% dos casos, vários mecanismos têm sido propostos para explicar a disfunção ovariana. Atualmente, um amplo espectro de causas tem sido associado à IPO, incluindo genéticas, autoimunes, infecciosas ou iatrogênicas.
As causas genéticas são altamente heterogêneas e podem explicar pelo menos alguns dos casos idiopáticos esporádicos, que compreendem 50-90% dos casos. Dez a quinze por cento dos casos são anormalidades ligadas ao X, principalmente Síndrome de Turner (45,X) ou anormalidades estruturais do X, como deleções do X, inversões do X, isocromossomos ou translocações do autossomo do X. Também a permutação do gene do retardo mental X frágil 1 (FMR1) (definida como tendo 55 a 200 repetições CGG na região 5' não traduzida do gene) é outra etiologia genética frequente.
Independentemente disso, a maioria dos casos permanece idiopática, e identificar genes causadores precisos para POI tem sido um desafio.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Embora nas últimas décadas tenha sido identificado um número crescente de genes aberrantes envolvidos na IOP, atualmente apenas uma minoria de mulheres afetadas pode ser explicada em nível genético. Elucidar a biologia da função ovariana em declínio prematuro é fundamental para desenvolver melhores estratégias de teste e tratamento para mulheres afetadas no futuro.
É importante ressaltar que duas características clínicas permanecem inexplicadas: i) a natureza esporádica geral da POI e ii) observações de pacientes com a mutação idêntica, mas desenvolvendo POI no início da vida (puberdade) ou mais tarde (< 40 anos de idade). Portanto, os pesquisadores postulam que defeitos que afetam mais de um gene podem explicar essa variabilidade. Com base nos dados preliminares dos investigadores e nos relatórios da literatura, é provável que um efeito sinérgico de várias anormalidades variantes/genéticas possa estar por trás do fenótipo idiopático de POI.
Os investigadores levantam a hipótese de que diferentes estratégias em todo o genoma (ou seja, array-CGH de alta resolução e WES) podem descobrir variantes genéticas sem a limitação de um único candidato ou de um painel de candidatos e, portanto, são mais promissoras para explicar a heterogeneidade genética do POI e elucidar os mecanismos patogênicos.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Locais de estudo
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Genova, Itália
- Recrutamento
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
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Contato:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
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Subinvestigador:
- Sara Stigliani, PhD
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Subinvestigador:
- Claudia Massarotti, MD
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Subinvestigador:
- Paola Anserini, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- idade ao diagnóstico <38 anos;
- um cariótipo 46,XX normal (sem pré-mutação FRM1);
pelo menos um marcador de reserva ovariana não apropriado para a idade:
- níveis basais de FSH > cut-off [1] e/ou
- AMH específico para idade < cut-off [2] e/ou
- AFC < 5; e/ou
- cancelamento de um ciclo de PMA devido à resposta fraca (<3 folículos) a altas doses de gonadotrofinas (250 U/die) e/ou
- recuperação de < 4 oócitos em resposta a protocolos de estimulação de altas doses (3000 U de gonadotrofinas).
Critério de exclusão:
- pacientes com condições relacionadas à POI, como cirurgia ovariana ou quimioterapia ou radioterapia anterior; endometriose ou doenças autoimunes ou metabólicas conhecidas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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POI esporádico
Casos caucasianos de POI idiopática e esporádica. Os critérios de inclusão serão:
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POI familiar
Casos familiares de POI e membros não afetados de pedigrees.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Identificação de genes putativos relacionados com POI.
Prazo: Ano 1-20
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Desequilíbrios genômicos (tamanho <5 Mb: variações do número de cópias (CNVs) como microdeleções e microduplicações) serão detectados em pacientes com POI idiopática esporádica com o objetivo de esclarecer o papel das CNVs na patogênese da POI e para melhor desvendar ambos os novos genes candidatos e mecanismos patogênicos
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Ano 1-20
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Identificação de variantes genéticas co-segregadas com fenótipo.
Prazo: Ano 1-20
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Novas variantes genéticas não antecipadas serão encontradas: dadas as variantes co-segregadas com o fenótipo, a abordagem de sequenciamento de exoma total em pedigrees consanguíneos e POI identificará o gene causador e as variantes que causam o fenótipo.
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Ano 1-20
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Para combinar mineração de dados array-CGH e WES.
Prazo: Ano 1-20
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O efeito cumulativo de diferentes genes/variantes será considerado em apoio à poligenicidade da POI e seu fenótipo heterogêneo (principalmente os esporádicos e familiares).
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Ano 1-20
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Diretor de estudo: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- POI genome
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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