Onderzoek naar kopieernummervariaties en genetische varianten in POI (POI)
Inzicht in de genomica van idiopathische premature ovariële insufficiëntie
Primaire ovariële insufficiëntie (POI), ook bekend als prematuur ovarieel falen, is een ovariumdefect dat wordt gekenmerkt door de voortijdige (vóór de leeftijd van 40 jaar) uitputting van ovariële follikels. POI treft ongeveer 1% van de vrouwen, tot 30% in sommige familiale gevallen.
Deze heterogene aandoening wordt gekenmerkt door progressieve stopzetting van de ovariële functie met tijdelijke of intermitterende amenorroe geassocieerd met verhoogde serum-FSH-concentratie en lage AMH-dosering. Een lage serum-AMH-dosering kan een verminderde ovariële pool detecteren die optreedt vóór het begin van FSH-verhoging en de uiteindelijke deficiëntie die leidt tot amenorroe.
POI veroorzaakt onvruchtbaarheid en een slechte ovariële respons bij IVF-stimulaties, en het heeft belangrijke gevolgen voor de gezondheid van de getroffen patiënten, waaronder psychische problemen, onvruchtbaarheid, osteoporose, auto-immuunziekten, ischemische hartziekte.
Hoewel de oorzaak van POI in ongeveer 80% van de gevallen onbekend blijft, zijn er verschillende mechanismen voorgesteld om ovariële disfunctie te verklaren. Momenteel is een breed spectrum van oorzaken in verband gebracht met POI, waaronder genetische, auto-immuun, infectieuze of iatrogene oorzaken.
Genetische oorzaken zijn zeer heterogeen en zouden ten minste enkele van de sporadische idiopathische gevallen kunnen verklaren, die 50-90% van de gevallen uitmaken. Tien tot vijftien procent van de gevallen zijn X-gebonden afwijkingen, voornamelijk het syndroom van Turner (45,X) of structurele X-afwijkingen zoals X-deleties, X-inversies, isochromosomen of X-autosoomtranslocaties. Ook fragiele X mentale retardatie 1 (FMR1) genpermutatie (gedefinieerd als het hebben van 55 tot 200 CGG-herhalingen in het 5' onvertaalde gebied van het gen) is een andere veel voorkomende genetische etiologie.
Hoe dan ook, de meerderheid van de gevallen blijft idiopathisch, en het identificeren van precieze oorzakelijke genen voor POI was een uitdaging.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Hoewel in de laatste decennia een toenemend aantal afwijkende genen die betrokken zijn bij POI werden geïdentificeerd, kan momenteel slechts een minderheid van de getroffen vrouwen op genniveau worden verklaard. Het ophelderen van de biologie van de voortijdig afnemende ovariële functie is van het grootste belang om in de toekomst betere test- en behandelingsstrategieën voor getroffen vrouwen te ontwikkelen.
Belangrijk is dat twee klinische kenmerken onverklaard blijven: i) de algehele sporadische aard van POI, en ii) observaties van patiënten die dezelfde mutatie hebben maar POI ontwikkelen, hetzij vroeg in het leven (puberteit) of later (< 40 jaar oud). Daarom veronderstellen de onderzoekers dat defecten die meer dan één gen aantasten deze variabiliteit zouden kunnen verklaren. Op basis van voorlopige gegevens van onderzoekers en literatuurrapporten is het waarschijnlijk dat een synergetisch effect van verschillende variant-/genafwijkingen ten grondslag kan liggen aan het idiopathische POI-fenotype.
De onderzoekers veronderstellen dat verschillende genoombrede strategieën (namelijk array-CGH met hoge resolutie en WES) genetische varianten kunnen ontdekken zonder de beperking van een enkele kandidaat of een panel van kandidaten, en dus veelbelovender zijn voor de verklaring van de genetische heterogeniteit van POI. en het ophelderen van de pathogene mechanismen.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
Studie Locaties
-
-
-
Genova, Italië
- Werving
- UOS Fisiopatologia della Riuproduzione Umana
-
Contact:
- Paola Scaruffi, PhD
- E-mail: paola.scaruffi@hsanmartino.it
-
Onderonderzoeker:
- Sara Stigliani, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Claudia Massarotti, MD
-
Onderonderzoeker:
- Paola Anserini, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- leeftijd bij diagnose <38 jaar;
- een normaal 46,XX karyotype (geen FRM1 premutatie);
ten minste één marker van ovariële reserve die niet geschikt is voor de leeftijd:
- baseline FSH-waarden > cut-off [1] en/of
- leeftijdsspecifieke AMH < cut-off [2] en/of
- AFK < 5; en/of
- annulering van een PMA-cyclus vanwege een slechte respons (<3 follikels) op hoge doses gonadotrofines (250 E/die) en/of
- ophalen van < 4 oöcyten als reactie op hooggedoseerde stimulatieprotocollen (3000 E gonadotrofines).
Uitsluitingscriteria:
- patiënten met POI-gerelateerde aandoeningen, zoals ovariumchirurgie of eerdere chemo- of radiotherapie; endometriose of bekende auto-immuun- of stofwisselingsziekten.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
Sporadische POI
Idiopathische, sporadische POI-Kaukasische gevallen. De opnamecriteria zullen zijn:
|
|
Familiale POI
Familiale POI-gevallen en niet-getroffen leden van stambomen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificatie van vermeende POI-gerelateerde genen.
Tijdsspanne: Jaar 1-20
|
Genomische onevenwichtigheden (<5 Mb in grootte: kopie-aantalvariaties (CNV's) als micro-deleties en micro-duplicaties) zullen worden gedetecteerd bij sporadische idiopathische POI-patiënten met als doel de rol van CNV's in POI-pathogenese te verduidelijken en beide nieuwe kandidaatgenen en pathogene mechanismen
|
Jaar 1-20
|
|
Identificatie van genetische varianten samen gescheiden met fenotype.
Tijdsspanne: Jaar 1-20
|
Er zullen nieuwe genetische varianten worden gevonden die niet eerder werden verwacht: aangezien de varianten co-segregeren met het fenotype, zal de benadering van de volledige exome-sequencing in bloedverwante en POI-stambomen het oorzakelijke gen en de varianten die het fenotype veroorzaken, identificeren.
|
Jaar 1-20
|
|
Om array-CGH en WES datamining te combineren.
Tijdsspanne: Jaar 1-20
|
Het cumulatieve effect van verschillende genen/varianten zal worden overwogen ter ondersteuning van de polygeniciteit van POI en zijn heterogene fenotype (voornamelijk de sporadische en familiale).
|
Jaar 1-20
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Paola Scaruffi, Ospedale San Martino
- Studie directeur: Paola Anserini, Ospedale San Martino
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- POI genome
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .