Skleněné mikrokuličky Yttrium Y 90, Atezolizumab a Cabozantinib pro léčbu neresekovatelného nebo lokálně pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů nebo intervencí specifických pro studii
• Účastníci ve věku >= 18 let
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený hepatocelulární karcinom, který není vhodný k transplantaci nebo resekci:

  • Barcelona Clinic rakovina jater fáze B nebo C
  • Stupeň cirhózy Child-Pugh třídy A
  • Fibrolamelární a smíšené podtypy hepatocelulárního/cholangiokarcinomu nejsou vhodné
• Onemocnění nesmí podléhat chirurgické resekci, transplantaci nebo tepelné ablaci nebo recidivujícímu hepatocelulárnímu karcinomu (HCC) po předchozí definitivní terapii (chirurgické nebo termoablativní terapii)
• Vhodné jsou žilní invaze (portální, jaterní, dolní dutá žíla [IVC], biliární) a infiltrativní růstový vzor
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0 - 1
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] verze [v]5.0) z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE[s]) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné terapii
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet bílých krvinek >= 2500/ul (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (1500/ul), bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (GSF) (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 60 x 10^9/l (>= 60 000/ul), bez transfuze (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 5 x horní hranice normy (ULN) (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Alkalická fosfatáza (ALP) = < 5 x ULN (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl (=< 34,2 umol/l) (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR) nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo 24hodinový (h) protein v moči =< 1 g (během 14 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Má alespoň jednu měřitelnou lézi na základě kritérií hodnocení modifikované odpovědi u solidních nádorů (mRECIST)
• Způsobilé pro radioembolizaci Y-90 na základě plánovacího angiogramu a důkazu >= 30% jaterní rezervy (neléčené pozadí jater)
• Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle definice mRECIST, které lze upravit na biopsii
• Musí souhlasit s podstoupením 2 povinných biopsií nádoru během studie (v době radioembolizace Y-90 a po dokončení počátečního kombinovaného cyklu atezolizumabu a cabozantinibu). Třetí biopsie během studie v době progrese onemocnění je volitelná, ale není povinná
• Sexuálně aktivní plodné účastnice a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérové ​​metody, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu a 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu

• Účastnice ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Účastníci jsou považováni za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií:

  • Dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy ve věku > 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin
  • Účastníci ve věku < 55 let musí mít hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy
  • Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie

Kritéria vyloučení:

• Další primární nádor
• Extrahepatální metastázy
• Pokročilé onemocnění jater s Child-Pugh B nebo C nebo aktivní gastrointestinální krvácení nebo encefalopatie nebo refrakterní ascites
• Předchozí systémová léčba HCC
• Předchozí radioembolizace Y-90. Předchozí chemoembolizace je povolena
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné
• Předchozí léčba činidlem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo činidlem zaměřeným na jiný koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40 a CD137). Poznámka: Pacienti, kteří dostali svou první dávku atezolizumabu jako léčbu první linie svého HCC nejpozději do 21 dnů od podpisu souhlasu, mohou být stále způsobilí
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Účastníci nemohou současně užívat jiné formy protinádorové terapie, s výjimkou případů popsaných v tomto protokolu

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímými inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízké dávky nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH u účastníků se screeningovým počtem krevních destiček > 100 000/ul, bez známých mozkových metastáz a kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulace režimu nebo nádoru

• Účastník má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale nejen, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

      • Účastníci s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před zahájením studijní intervence

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Účastník má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo žaludeční ucpání vývodu
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
    • Žaludeční nebo jícnové varixy, které jsou neléčené nebo neúplně léčené s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Účastníci léčení adekvátní endoskopickou terapií (podle ústavních standardů) bez jakýchkoli epizod recidivujícího GI krvácení vyžadujícího transfuzi nebo hospitalizaci po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před zahájením studijní intervence
• Zvýšený plicní zkrat, který vylučuje bezpečnou léčbu pomocí Y-90 v rámci přijatelných prahů expozice plic (< 30 Gy/léčbu; < 50 Gy celkem)
• Pacienti s předpokládanou < 30% jaterní rezervou po léčbě Y-90
• Pacienti, u kterých je Y-90 považován za nebezpečný kvůli riziku extrapulmonální necílové embolizace
• Pacienti s renálním selháním, kteří v současnosti vyžadují dialýzu jakéhokoli druhu, nejsou způsobilí
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. Účastníci s lézemi pronikajícími do intrahepatální vaskulatury, včetně portální žíly, jaterní žíly a jaterní tepny, jsou způsobilí
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii

  • Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění bude vyloučeno s následujícími výjimkami:

    • Diabetes mellitus 1. typu
    • Hypotyreóza vyžaduje pouze hormonální substituci
    • Kožní poruchy (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu
    • Stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud není externí spouštěč

  • Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studijní léčby

    • Inhalační, intranazální, intraartikulární nebo topické steroidy jsou povoleny. Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně. Je také povoleno přechodné krátkodobé užívání systémových kortikosteroidů pro alergické stavy (např.
    • Tato kritéria mohou být upuštěna podle uvážení zkoušejícího u pacientů, kteří dostali 1 dávku atezolizumabu na standardní péči před udělením souhlasu s touto studií
    • Pacienti s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předchozí léčbu steroidy by měli podstoupit screening a následné vyšetření nádoru pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu včetně onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud existuje klinický nebo rentgenový důkaz aktivní mykobakteriální infekce. Výjimky jsou následující:

    • Pacient má kontrolovanou infekci virem hepatitidy B (HBV), definovanou jako pacient, který dostává účinnou antivirovou terapii a má virovou zátěž nižší než 100 IU/ml. Musí splňovat parametry inkluze jaterních funkcí uvedené výše (tj. ALT, AST, bilirubin)
    • Pacient má infekci hepatitidou C (HCV). Účastníci s aktivní, nekontrolovanou infekcí HCV jsou způsobilí za předpokladu, že funkce jater splňují kritéria způsobilosti a dostávají léčbu onemocnění podle místní institucionální praxe
    • Účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží po dobu >= 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že existují minimální interakce nebo překrývající se toxicita antiretrovirové terapie s jejich studijní intervencí. Účastníci s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu, infekcí HIV nebo onemocněním souvisejícím se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nejsou způsobilí k účasti
  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, lékem vyvolaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)
  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
  • Malabsorpční syndrom
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
  • Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  • Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Obdržení živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před zařazením do studie nebo očekávání, že během léčby atezolizumabem nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu bude vyžadována živá oslabená vakcína
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní intervence
• Špatný periferní žilní přístup
• Důkaz významného nekontrolovaného doprovodného onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu, bezpečnost účasti nebo interpretaci výsledků. To zahrnuje významné onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly) nebo jakýkoli jiný závažný zdravotní stav nebo abnormality v klinických laboratorních testech, které podle názoru zkoušejícího splňují tato kritéria
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Účastníci musí podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Účastník s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace není způsobilý

• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Dále jsou vyloučeni účastníci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu).

  • Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, musí být provedena dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut (min) do 30 minut po úvodním EKG a průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF budou použity k určení způsobilosti
• Pacientka je těhotná nebo kojící
• Neschopnost spolknout tablety nebo neochota či neschopnost přijímat IV podání
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na studované látky nebo jejich pomocné látky nebo složky nebo anamnéza závažných reakcí souvisejících s infuzí na monokl