Стеклянные микросферы Yttrium Y 90, атезолизумаб и кабозантиниб для лечения нерезектабельной или местно-распространенной гепатоцеллюлярной карциномы

Критерии включения:

• Участник должен предоставить письменное информированное согласие до выполнения каких-либо процедур или вмешательств, связанных с исследованием.
• Участники в возрасте >= 18 лет
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен подписать документ об информированном согласии

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный гепатоцеллюлярный рак, не поддающийся трансплантации или резекции:

  • Клиника Барселоны, рак печени стадии B или C
  • Цирроз печени класса А по Чайлд-Пью
  • Подтипы фиброламеллярной и смешанной гепатоцеллюлярной/холангиокарциномы не подходят.
• Заболевание не должно поддаваться хирургической резекции, трансплантации или термической абляции или рецидиву гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после предшествующей радикальной терапии (хирургической или термоаблативной терапии).
• Венозная инвазия (воротная, печеночная, нижняя полая вена [НПВ], билиарная) и инфильтративный характер роста подходят
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 - 1
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 5.0) после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабилен на поддерживающей терапии
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 90 г/л) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Количество лейкоцитов >= 2500/мкл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1,5 x 10^9/л (1500/мкл), без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГСФ) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 60 x 10^9/л (>= 60 000/мкл), без переливания крови (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 5 x ВГН (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 2 мг/дл (= < 34,2 мкмоль/л) (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тест протромбинового времени/международного нормализованного отношения (ПВ/МНО) или частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина >= 40 мл/мин (>= 0,675 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 мг/мг (=< 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа (ч) = < 1 г (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Имеет по крайней мере одно измеримое поражение на основе модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях (mRECIST)
• Подходит для радиоэмболизации Y-90 на основании плановой ангиограммы и подтверждения >= 30% печеночного резерва (необработанная фоновая печень)
• Участники должны иметь по крайней мере одно измеримое место заболевания, как определено mRECIST, которое можно исправить с помощью биопсии.
• Должен согласиться на 2 обязательных биопсии опухоли в ходе исследования (во время радиоэмболизации Y-90 и после завершения начального комбинированного цикла атезолизумаба и кабозантиниба). Третья биопсия во время исследования во время прогрессирования заболевания является факультативной, но не обязательной.
• Сексуально активные фертильные участники и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции (например, барьерных методов, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. кабозантиниба и через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.

• Участники детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга. Участники считаются детородными, если не выполняется один из следующих критериев:

  • Документированная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин)
  • Участники младше 55 лет должны иметь уровень фолликулостимулирующего фолликула (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы.
  • Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни в исследовательском центре.

Критерий исключения:

• Другая первичная опухоль
• Внепеченочные метастазы
• Прогрессирующее заболевание печени с классом В или С по шкале Чайлд-Пью, или активное желудочно-кишечное кровотечение, или энцефалопатия, или рефрактерный асцит
• Предыдущая системная терапия ГЦК
• Предшествующая радиоэмболизация Y-90. Разрешена предварительная химиоэмболизация
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Предварительное лечение агентом против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентом, направленным на другой коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40 и CD137). Примечание. Пациенты, получившие первую дозу атезолизумаба в качестве терапии первой линии при ГЦК не позднее, чем через 21 день после подписания согласия, могут по-прежнему соответствовать критериям.
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники не могут одновременно принимать другие формы противораковой терапии, за исключением случаев, описанных в этом протоколе.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумарина (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямыми ингибиторами фактора Ха (например, ривароксабаном) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)
  • Терапевтические дозы НМГ для участников с числом тромбоцитов на скрининге > 100 000/мкл, без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянтной терапии режим или опухоль

• У участника имеется неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

      • Участники с диагнозом эпизодической, субсегментарной легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов в течение как минимум 1 недели до начала исследования.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У участника есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или желудочно-кишечного тракта. закупорка выходного отверстия
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
    • Варикоз желудка или пищевода, который не лечился или лечился не полностью, с кровотечением или высоким риском кровотечения. Участники, получавшие адекватную эндоскопическую терапию (в соответствии с институциональными стандартами) без каких-либо эпизодов рецидивирующих желудочно-кишечных кровотечений, требующих переливания крови или госпитализации в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие.
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до начала исследуемого вмешательства
• Повышенное легочное шунтирование, препятствующее безопасному лечению Y-90 в пределах допустимых порогов воздействия на легкие (< 30 Гр/лечение; < 50 Гр всего)
• Пациенты с ожидаемым <30% печеночным резервом после лечения Y-90
• Пациенты, у которых Y-90 считается небезопасным из-за риска внелегочной нецелевой эмболизации.
• Пациенты с почечной недостаточностью, которым в настоящее время требуется диализ любого вида, не подходят.
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды. Участники с поражением внутрипеченочной сосудистой сети, включая воротную вену, печеночную вену и печеночную артерию, имеют право на участие.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание будет исключено, за следующими исключениями:

    • Сахарный диабет 1 типа
    • Гипотиреоз, требующий только замены гормонов
    • Кожные заболевания (например, витилиго, псориаз или алопеция), не требующие системного лечения
    • Условия, повторение которых в отсутствие внешнего триггера не ожидается

  • Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг в эквиваленте преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    • Разрешены ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные или местные стероиды. Разрешены дозы заместительных стероидов для надпочечников > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона. Также разрешено временное кратковременное применение системных кортикостероидов при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст).
    • Этот критерий может быть отменен по усмотрению исследователя для пациентов, которые получили 1 дозу атезолизумаба в соответствии со стандартом лечения до согласия на участие в этом исследовании.
    • Пациенты с аллергической реакцией на внутривенное введение контраста в анамнезе, требующие предварительного лечения стероидами, должны пройти скрининг и последующую оценку опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

  • Активная инфекция, требующая системного лечения, включая заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный результат теста на туберкулезную инфекцию, при наличии клинических или рентгенологических признаков активной микобактериальной инфекции. Исключениями являются следующие:

    • Пациент имеет контролируемую инфекцию вирусом гепатита В (HBV), определяемую как получающую эффективную противовирусную терапию и имеющую вирусную нагрузку менее 100 МЕ/мл. Должен соответствовать параметрам включения функции печени, указанным выше (например, АЛТ, АСТ, билирубин)
    • Больной инфицирован гепатитом С (ВГС). Участники с активной неконтролируемой инфекцией ВГС имеют право на участие при условии, что функция печени соответствует критериям приемлемости и получает лечение заболевания в соответствии с местной институциональной практикой.
    • Участники, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение >= 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании при условии, что существует минимальное взаимодействие или перекрытие токсичности антиретровирусной терапии с их исследуемым вмешательством. Участники с активной инфекцией, требующей системного лечения, ВИЧ-инфекцией или заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), не имеют права на участие.
  • История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  • Синдром мальабсорбции
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
  • Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа
  • История трансплантации твердых органов или аллогенных стволовых клеток
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения в исследование или ожидание того, что живая аттенуированная вакцина потребуется во время лечения атезолизумабом, или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого вмешательства.
• Плохой периферический венозный доступ
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола, безопасность участия или интерпретацию результатов. Это включает серьезное заболевание печени (такое как цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены) или любое другое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, соответствуют этим критериям.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. У участников должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Участник с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходит.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, исключаются также участники с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, синдром удлиненного интервала QT).

  • Примечание. Если одна ЭКГ показывает QTcF с абсолютным значением > 500 мс, необходимо выполнить две дополнительные ЭКГ с интервалом приблизительно 3 минуты (мин) в течение 30 минут после исходной ЭКГ, а среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения приемлемости
• Пациентка беременна или кормит грудью
• Неспособность глотать таблетки или нежелание или неспособность получить внутривенное введение
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым агентам или их вспомогательным веществам или компонентам, или история тяжелых инфузионных реакций на монокл.