Mikrosfery szklane z itrem Y 90, atezolizumabem i kabozantynibem w leczeniu nieoperacyjnego lub miejscowo zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub interwencji związanych z badaniem
• Uczestnicy w wieku >= 18 lat
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka wątrobowokomórkowego, który nie kwalifikuje się do przeszczepu lub resekcji:

  • Barcelona Clinic raka wątroby w stadium B lub C
  • Stopień marskości wg Childa-Pugha klasy A
  • Podtypy włóknisto-blaszkowe i mieszane raka wątrobowokomórkowego/cholangiocarcinoma nie kwalifikują się
• Choroba nie może nadawać się do resekcji chirurgicznej, przeszczepu lub ablacji termicznej ani nawracającego raka wątrobowokomórkowego (HCC) po uprzednim ostatecznym leczeniu (zabieg chirurgiczny lub terapia termoablacyjna)
• Inwazja żylna (żyła wrotna, wątroba, żyła główna dolna [IVC], drogi żółciowe) i wzór wzrostu naciekowego kwalifikują się
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Powrót do stanu początkowego lub =< stopień 1 (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5.0) z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE [s]) są klinicznie nieistotne i/lub stabilny na terapii wspomagającej
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Liczba białych krwinek >= 2500/ul (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (1500/ul), bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (GSF) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 60 x 10^9/l (>= 60 000/ul), bez transfuzji (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 5 x GGN (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dl (=< 34,2 umol/l) (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT/INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x laboratoryjna górna granica normy (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin (h) =< 1 g (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Ma co najmniej jedną mierzalną zmianę opartą na zmodyfikowanych kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (mRECIST)
• Kwalifikujący się do radioembolizacji Y-90 na podstawie planowego angiogramu i potwierdzenia >= 30% rezerwy wątrobowej (nieleczona wątroba podstawowa)
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zgodnie z definicją mRECIST, które można zmienić w biopsji
• Musi wyrazić zgodę na poddanie się 2 obowiązkowym biopsjom guza podczas badania (w czasie radioembolizacji Y-90 i po zakończeniu początkowego cyklu skojarzonego atezolizumabu i kabozantynibu). Trzecia biopsja podczas badania w czasie progresji choroby jest opcjonalna, ale nieobowiązkowa
• Aktywni seksualnie, płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. kabozantynibu i 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

• Uczestnicy w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Uczestników uważa się za zdolnych do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów:

  • Udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych)
  • Uczestniczki w wieku < 55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę
  • Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego

Kryteria wyłączenia:

• Kolejny pierwotny guz
• Przerzuty pozawątrobowe
• Zaawansowana choroba wątroby z klasyfikacją B lub C w skali Childa-Pugha lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub encefalopatia lub oporne na leczenie wodobrzusze
• Wcześniejsze leczenie systemowe HCC
• Wcześniejsza radioembolizacja Y-90. Dozwolona jest wcześniejsza chemoembolizacja
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 albo lekiem skierowanym na inny koinhibitor receptora limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40 i CD137). Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali pierwszą dawkę atezolizumabu jako leczenie pierwszego rzutu HCC nie dłużej niż 21 dni od podpisania zgody, mogą nadal kwalifikować się
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Uczestnicy nie mogą być w tym samym czasie na innych formach terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem przypadków opisanych w niniejszym protokole

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa (np. rywaroksabanem) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH u uczestników z przesiewową liczbą płytek krwi > 100 000/ul, bez rozpoznanych przerzutów do mózgu i którzy przyjmują stabilną dawkę antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych związanych z antykoagulacją reżim lub guz

• Uczestnik ma niekontrolowaną, poważną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

      • Uczestnicy z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem interwencji badawczej

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • U uczestnika stwierdzono naciekanie nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. zatkanie wylotu
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • Żylaki żołądka lub przełyku nieleczone lub niecałkowicie leczone z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia. Kwalifikują się uczestnicy leczeni odpowiednią terapią endoskopową (zgodnie ze standardami instytucji) bez epizodów nawracających krwawień z przewodu pokarmowego wymagających transfuzji lub hospitalizacji przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania
• Podwyższone przetoki płucne wykluczające bezpieczne leczenie Y-90 w ramach dopuszczalnych progów ekspozycji płuc (< 30 Gy/leczenie; < 50 Gy ogółem)
• Pacjenci z przewidywaną rezerwą wątrobową < 30% po leczeniu Y-90
• Pacjenci, u których Y-90 został uznany za niebezpieczny ze względu na ryzyko pozapłucnej embolizacji niedocelowej
• Pacjenci z niewydolnością nerek obecnie wymagający jakiejkolwiek dializy nie kwalifikują się
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. Kwalifikują się uczestnicy ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wewnątrzwątrobowy, w tym żyłę wrotną, żyłę wątrobową i tętnicę wątrobową
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu

  • Każda aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna zostanie wykluczona, z następującymi wyjątkami:

    • Cukrzyca typu 1
    • Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej
    • Choroby skóry (np. bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego
    • Warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza

  • Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

    • Dozwolone są sterydy wziewne, donosowe, dostawowe lub miejscowe. Dozwolone są dawki kortykosteroidów zastępujących nadnercza > 10 mg na dobę, równoważne prednizonowi. Dozwolone jest również przejściowe, krótkotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w stanach alergicznych (np. alergia na środek kontrastowy)
    • Kryteria te mogą zostać uchylone według uznania badacza w przypadku pacjentów, którzy otrzymali 1 dawkę atezolizumabu zgodnie ze standardem opieki przed wyrażeniem zgody na to badanie
    • Pacjenci z reakcją alergiczną na środek kontrastowy dożylny w wywiadzie, wymagający wstępnego leczenia sterydami, powinni zostać poddani badaniu przesiewowemu, a następnie ocenie guza za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI)

  • Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, w tym choroba związana z zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na gruźlicę, jeśli istnieją kliniczne lub radiologiczne dowody aktywnego zakażenia mykobakteryjnego. Wyjątki od tego są następujące:

    • Pacjent ma kontrolowaną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), zdefiniowaną jako otrzymujący skuteczną terapię przeciwwirusową i ma miano wirusa mniejsze niż 100 IU/ml. Musi spełniać podane powyżej parametry czynności wątroby (tj. ALT, AST, bilirubina)
    • Pacjent ma zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy z aktywnym, niekontrolowanym zakażeniem HCV kwalifikują się pod warunkiem, że czynność wątroby spełnia kryteria kwalifikacyjne i są leczeni zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną
    • Uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym miano wirusa przez >= 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania, pod warunkiem że występują minimalne interakcje lub nakładająca się toksyczność terapii przeciwretrowirusowej z ich interwencją badawczą. Uczestnicy z aktywną infekcją wymagającą leczenia systemowego, zakażeniem wirusem HIV lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) nie kwalifikują się do udziału
  • Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości
  • Zespół złego wchłaniania
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
  • Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
  • Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywanie, że żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania
• Słaby dostęp do żył obwodowych
• Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem, bezpieczeństwo uczestnictwa lub interpretację wyników. Obejmuje to poważną chorobę wątroby (taką jak marskość, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej) lub jakikolwiek inny poważny stan medyczny lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które spełniają te kryteria w opinii badacza
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku uczestnicy muszą całkowicie wygoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Uczestnik z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikuje się

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto wykluczeni są również uczestnicy z historią dodatkowych czynników ryzyka wystąpienia torsades de pointes (np. zespołu wydłużonego odstępu QT).

  • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut (min) w ciągu 30 minut po początkowym EKG, a średnią z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie wykorzystany do określenia kwalifikowalności
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
• Niezdolność do połykania tabletek lub niechęć lub niemożność otrzymania podania dożylnego
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na badane środki lub ich substancje pomocnicze lub składniki, lub historia ciężkich reakcji związanych z wlewem do monokl