Yttrium Y 90 Glass Microspheres, Atezolizumab en Cabozantinib voor de behandeling van inoperabel of lokaal gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• De deelnemer moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat studiespecifieke procedures of interventies worden uitgevoerd
• Deelnemers van >= 18 jaar
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet het document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde hepatocellulaire kanker hebben die niet vatbaar is voor transplantatie of resectie:

  • Barcelona Clinic Leverkanker stadium B of C
  • Cirrose graad van Child-Pugh klasse A
  • Subtypes van fibrolamellair en gemengd hepatocellulair/cholangiocarcinoom komen niet in aanmerking
• Ziekte mag niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie, transplantatie of thermische ablatie, of recidiverend hepatocellulair carcinoom (HCC) na een eerdere definitieve therapie (chirurgie of thermoablatieve therapie)
• Veneuze invasie (portaal, lever, vena cava inferior [IVC], gal) en infiltratief groeipatroon komen in aanmerking
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Herstel tot baseline of =< graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]5.0) van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE[s]) klinisch niet-significant zijn en/of stabiel op ondersteunende therapie
• Hemoglobine >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal witte bloedcellen >= 2500/uL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (GSF) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 60 x 10^9/L (>= 60.000/uL), zonder transfusie (binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) =< 5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Alkalische fosfatase (ALP) =< 5 x ULN (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dL (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Protrombinetijd/internationale genormaliseerde ratio (PT/INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x laboratorium ULN (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs (uur) urine-eiwit =< 1 g (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Heeft ten minste één meetbare laesie op basis van Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Komt in aanmerking voor Y-90 radio-embolisatie op basis van planningsangiogram en bewijs van >= 30% leverreserve (onbehandelde achtergrond lever)
• Deelnemers moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, zoals gedefinieerd door mRECIST, die geschikt is voor biopsie
• Moet akkoord gaan met het ondergaan van 2 verplichte tumorbiopten tijdens het onderzoek (op het moment van Y-90 radio-embolisatie en na het voltooien van de initiële combinatiecyclus van atezolizumab en cabozantinib). Een derde biopsie tijdens het onderzoek op het moment van ziekteprogressie is optioneel maar niet verplicht
• Seksueel actieve, vruchtbare deelnemers en hun partners moeten ermee instemmen medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van cabozantinib en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd mogen bij de screening niet zwanger zijn. Deelnemers worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd, tenzij aan een van de volgende criteria is voldaan:

  • Gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken
  • Deelnemers < 55 jaar moeten een serum follikelstimulerend (FSH) niveau hebben > 40 mIE/ml om de menopauze te bevestigen
  • Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie

Uitsluitingscriteria:

• Nog een primaire tumor
• Extrahepatische metastasen
• Gevorderde leverziekte met een Child-Pugh B of C, of ​​actieve gastro-intestinale bloeding of encefalopathie of refractaire ascites
• Voorafgaande systemische therapie voor HCC
• Voorafgaande Y-90 radio-embolisatie. Voorafgaande chemo-embolisatie is toegestaan
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel, of met een middel gericht op een andere co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40 en CD137). Opmerking: patiënten die hun eerste dosis atezolizumab als eerstelijnsbehandeling van hun HCC niet langer dan 21 dagen na ondertekening van de toestemming hebben gekregen, komen mogelijk nog steeds in aanmerking
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Deelnemers kunnen niet tegelijkertijd andere vormen van kankerbehandeling ondergaan, behalve zoals beschreven in dit protocol

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en een lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH bij deelnemers met een screeningsbloedplaatjesgetal > 100.000/uL, zonder bekende hersenmetastasen, en die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistolling regime of de tumor

• Deelnemer heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Deelnemers met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis van toegestane antistolling gedurende ten minste 1 week voor aanvang van de onderzoeksinterventie

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • Deelnemer heeft bewijs van een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, actieve maagzweer, inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of maag uitlaat obstructie
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Maag- of slokdarmvarices die onbehandeld of onvolledig worden behandeld met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Deelnemers die zijn behandeld met adequate endoscopische therapie (volgens de instellingsnormen) zonder episoden van recidiverende gastro-intestinale bloedingen die transfusie of ziekenhuisopname vereisen gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken voor aanvang van de onderzoeksinterventie
• Verhoogde longshunting verhindert veilige behandeling met Y-90 binnen aanvaardbare drempels voor longblootstelling (< 30 Gy/behandeling; < 50 Gy totaal)
• Patiënten met een verwachte leverreserve van < 30% na behandeling met Y-90
• Patiënten bij wie Y-90 als onveilig wordt beschouwd vanwege het risico van extrapulmonale non-target embolisatie
• Patiënten met nierfalen die momenteel enige vorm van dialyse nodig hebben, komen niet in aanmerking
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. Deelnemers met laesies die het intrahepatische vaatstelsel binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan

  • Elke actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte wordt uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

    • Diabetes mellitus type 1
    • Hypothyreoïdie vereist alleen hormoonvervanging
    • Huidaandoeningen (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is
    • Condities die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is

  • Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire of lokale steroïden zijn toegestaan. Doseringen van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan. Voorbijgaand kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden voor allergische aandoeningen (bijv. contrastallergie) is ook toegestaan
    • Van dit criterium kan naar goeddunken van de onderzoeker worden afgeweken voor patiënten die 1 dosis atezolizumab per zorgstandaard hebben gekregen voorafgaand aan hun toestemming voor dit onderzoek
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reactie op IV-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten worden gescreend en vervolgens moeten de tumoren worden beoordeeld met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI).

  • Actieve infectie waarvoor systemische behandeling nodig is, inclusief verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, of een bekende positieve test voor tuberculose-infectie waarbij er klinisch of radiografisch bewijs is van een actieve mycobacteriële infectie. Uitzonderingen hierop zijn als volgt:

    • Patiënt heeft een gecontroleerde infectie met het hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd als het ontvangen van effectieve antivirale therapie en heeft een virale last van minder dan 100 IE/ml. Moet voldoen aan de hierboven vermelde leverfunctie-inclusieparameters (d.w.z. ALAT, ASAT, bilirubine)
    • Patiënt heeft een infectie met hepatitis C (HCV). Deelnemers met een actieve, ongecontroleerde HCV-infectie komen in aanmerking, mits de leverfunctie voldoet aan de geschiktheidscriteria en de behandeling van de ziekte volgens de lokale institutionele praktijk wordt ontvangen
    • Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers die gedurende >= 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale belasting ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie, op voorwaarde dat er minimale interacties of overlappende toxiciteit van de antiretrovirale therapie met hun onderzoeksinterventie zijn. Deelnemers met een actieve infectie die systemische behandeling vereist, een infectie met HIV of een aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte komen niet in aanmerking voor deelname
  • Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT)-scan van de borstkas
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
  • Malabsorptiesyndroom
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
  • Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of anticipatie dat een levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie
• Slechte perifere veneuze toegang
• Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol, de veiligheid van deelname of de interpretatie van resultaten kan beïnvloeden. Dit omvat een significante leveraandoening (zoals cirrose, ongecontroleerde majeure epilepsie of vena cava superior syndroom) of enige andere ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die naar de mening van de onderzoeker aan deze criteria voldoen
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis studiebehandeling. Deelnemer met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien worden deelnemers met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. Lang QT-syndroom) ook uitgesloten

  • Opmerking: als een enkele ECG een QTcF met een absolute waarde > 500 ms laat zien, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten (min) worden uitgevoerd binnen 30 minuten na de eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen
• Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding
• Onvermogen om tabletten door te slikken of onwil of onvermogen om intraveneuze toediening te krijgen
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksagentia of hun hulpstoffen of componenten, of voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monocl