Yttrium Y 90 Glasmikrosphären, Atezolizumab und Cabozantinib zur Behandlung von nicht resezierbarem oder lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, bevor studienspezifische Verfahren oder Interventionen durchgeführt werden
• Teilnehmer im Alter >= 18 Jahre
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss das Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten hepatozellulären Krebs haben, der nicht für eine Transplantation oder Resektion geeignet ist:

  • Barcelona Clinic Leberkrebs Stadium B oder C
  • Zirrhosegrad der Child-Pugh-Klasse A
  • Fibrolamelläre und gemischte hepatozelluläre/Cholangiokarzinom-Subtypen sind nicht förderfähig
• Die Krankheit darf nicht für eine chirurgische Resektion, Transplantation oder Thermoablation oder rezidivierendes hepatozelluläres Karzinom (HCC) nach einer vorherigen endgültigen Therapie (Operation oder thermoablative Therapie) zugänglich sein.
• Venöse Invasion (Portal-, Leber-, untere Hohlvene [IVC], Galle) und infiltratives Wachstumsmuster sind förderfähig
• Östliche Genossenschaftsgruppe für Onkologie (ECOG) 0 - 1
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5.0) von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (AE[s]) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil auf unterstützende Therapie
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Leukozytenzahl >= 2500/µl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/µL), ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (GSF) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 60 x 10^9/L (>= 60.000/µL), ohne Transfusion (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dl (= < 34,2 umol/l) (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis (PT/INR) oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,3 x Labor-ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden (h)-Urin = < 1 g (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Hat mindestens eine messbare Läsion basierend auf Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Geeignet für Y-90-Radioembolisation basierend auf Planungsangiogramm und Nachweis einer hepatischen Reserve von >= 30 % (unbehandelte Hintergrundleber)
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß mRECIST haben, die einer Biopsie unterzogen werden kann
• Muss zustimmen, sich 2 obligatorischen Tumorbiopsien während der Studie zu unterziehen (zum Zeitpunkt der Y-90-Radioembolisation und nach Abschluss des anfänglichen Kombinationszyklus von Atezolizumab und Cabozantinib). Eine dritte Biopsie während der Studie zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression ist optional, aber nicht obligatorisch
• Sexuell aktive fruchtbare Teilnehmer und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Männerkondom, Frauenkondom oder Diaphragma mit spermizidem Gel) während des Verlaufs der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis anzuwenden Cabozantinib und 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis

• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Die Teilnehmer gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt:

  • Dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhö bei einer Frau > 45 Jahre ohne andere biologische oder physiologische Ursachen).
  • Teilnehmer < 55 Jahre müssen einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen
  • Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienstandort umfassen

Ausschlusskriterien:

• Ein weiterer Primärtumor
• Extrahepatische Metastasen
• Fortgeschrittene Lebererkrankung mit Child-Pugh B oder C oder aktive gastrointestinale Blutung oder Enzephalopathie oder refraktärer Aszites
• Vorherige systemische Therapie für HCC
• Vorherige Y-90-Radioembolisation. Eine vorherige Chemoembolisation ist zulässig
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX-40 und CD137). Hinweis: Patienten, die ihre erste Atezolizumab-Dosis als Erstlinienbehandlung ihres HCC nicht länger als 21 Tage nach Unterzeichnung der Einwilligung erhalten haben, können weiterhin zugelassen werden
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Die Teilnehmer können nicht gleichzeitig andere Formen der Krebstherapie erhalten, außer wie in diesem Protokoll beschrieben

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Rivaroxaban) oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem niedermolekularem Heparin (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH bei Teilnehmern mit einer Screening-Thrombozytenzahl > 100.000/μl, ohne bekannte Hirnmetastasen und die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans erhalten haben, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch die Antikoagulation Regime oder der Tumor

• Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Bedingungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

      • Teilnehmer mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen Lungenembolie (PE) oder tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch und mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienintervention mit einer stabilen Dosis des zulässigen Antikoagulans behandelt wurden

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Der Teilnehmer hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Magen-Darm-Trakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder des Magens Auslassbehinderung
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
    • Unbehandelte oder unvollständig behandelte Magen- oder Ösophagusvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit einer adäquaten endoskopischen Therapie (gemäß institutionellen Standards) ohne Episoden wiederkehrender gastrointestinaler Blutungen behandelt wurden, die eine Transfusion oder einen Krankenhausaufenthalt erforderten
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studienintervention
• Erhöhter Lungen-Shunt, der eine sichere Behandlung mit Y-90 innerhalb akzeptabler Grenzwerte der Lungenexposition ausschließt (< 30 Gy/Behandlung; < 50 Gy insgesamt)
• Patienten mit erwarteter Leberreserve von < 30 % nach Y-90-Behandlung
• Patienten, bei denen Y-90 aufgrund des Risikos einer extrapulmonalen Non-Target-Embolisation als unsicher gilt
• Patienten mit Nierenversagen, die derzeit eine Dialyse benötigen, sind nicht förderfähig
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Läsionen, die in das intrahepatische Gefäßsystem eindringen, einschließlich Pfortader, Lebervene und Leberarterie
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden

  • Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung wird ausgeschlossen, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Diabetes mellitus Typ 1
    • Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert
    • Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keiner systemischen Behandlung bedürfen
    • Es ist nicht zu erwarten, dass die Bedingungen ohne einen externen Auslöser erneut auftreten

  • Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert

    • Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind erlaubt. Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig. Die vorübergehende kurzzeitige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei allergischen Erkrankungen (z. B. Kontrastmittelallergie) ist ebenfalls erlaubt
    • Auf dieses Kriterium kann nach Ermessen des Prüfarztes bei Patienten verzichtet werden, die vor der Zustimmung zu dieser Studie 1 Dosis Atezolizumab pro Behandlungsstandard erhalten haben
    • Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die eine Steroid-Vorbehandlung erfordern, sollten ein Screening und anschließende Tumorbeurteilungen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden.

  • Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, einschließlich einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), oder bekanntermaßen positiver Test auf eine Tuberkuloseinfektion, wenn klinische oder röntgenologische Hinweise auf eine aktive mykobakterielle Infektion vorliegen. Ausnahmen hiervon sind wie folgt:

    • Der Patient hat eine kontrollierte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert als Erhalt einer wirksamen antiviralen Therapie und eine Viruslast von weniger als 100 IE/ml. Muss die oben genannten Einschlussparameter für die Leberfunktion erfüllen (d. h. ALT, AST, Bilirubin)
    • Der Patient hat eine Infektion mit Hepatitis C (HCV). Teilnehmer mit aktiver, unkontrollierter HCV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, sofern die Leberfunktion die Zulassungskriterien erfüllt und die Behandlung der Krankheit gemäß der örtlichen institutionellen Praxis erfolgt
    • Mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer, die eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast für >= 6 Monate erhalten, sind für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, es gibt minimale Wechselwirkungen oder überlappende Toxizität der antiretroviralen Therapie mit ihrer Studienintervention. Teilnehmer mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, einer Infektion mit HIV oder einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) sind von der Teilnahme ausgeschlossen
  • Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
  • Malabsorptionssyndrom
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
  • Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  • Vorgeschichte einer Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab erforderlich sein wird
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienintervention
• Schlechter peripherer venöser Zugang
• Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls, die Sicherheit der Teilnahme oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Dies schließt eine signifikante Lebererkrankung (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Vena-cava-superior-Syndrom) oder andere schwerwiegende Erkrankungen oder Anomalien in klinischen Labortests ein, die diese Kriterien nach Ansicht des Prüfarztes erfüllen
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Teilnehmer mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Darüber hinaus sind Teilnehmer mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG und dem Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten (min) durchgeführt werden wird verwendet, um die Berechtigung zu bestimmen
• Die Patientin ist schwanger oder stillt
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine IV-Verabreichung zu erhalten
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Studienwirkstoffe oder deren Hilfsstoffe oder Bestandteile oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf Monocl in der Anamnese