절제 불가능하거나 국소적으로 진행된 간세포 암종의 치료를 위한 이트륨 Y 90 유리 미세구, 아테졸리주맙 및 카보잔티닙

포함 기준:

• 참가자는 연구 관련 절차 또는 개입을 수행하기 전에 서면 동의서를 제공해야 합니다.
• 18세 이상 참가자
• 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명해야 합니다.

• 환자는 이식 또는 절제가 불가능한 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 간세포암이 있어야 합니다.

  • 바르셀로나 클리닉 간암 B기 또는 C기
  • Child-Pugh 클래스 A의 간경변증 등급
  • 섬유층판 및 혼합 간세포/담관암 하위 유형은 적합하지 않습니다.
• 질병은 외과적 절제, 이식 또는 열 절제, 또는 이전의 최종 요법(수술 또는 열 절제 요법) 후 재발성 간세포 암종(HCC)에 순응하지 않아야 합니다.
• 정맥 침범(문맥, 간, 하대정맥[IVC], 담도) 및 침윤성 성장 패턴이 적합합니다.
• 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 0 - 1
• 부작용(AE[s])이 임상적으로 중요하지 않고 및/또는 지지 요법에서 안정적
• 헤모글로빈 >= 9g/dL(>= 90g/L)(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 백혈구 수 >= 2500/uL(연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내)
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L(1500/uL), 과립구 콜로니 자극 인자(GSF) 지원 없음(연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내)
• 혈소판 수 >= 60 x 10^9/L(>= 60,000/uL), 수혈 없이(연구 치료 첫 투여 전 14일 이내)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) = < 5 x 정상 상한치(ULN)(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 알칼리 포스파타제(ALP) = < 5 x ULN(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 총 빌리루빈 =< 2 mg/dL(=< 34.2 umol/L)(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 혈청 알부민 >= 2.8g/dL(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 프로트롬빈 시간/국제 표준화 비율(PT/INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 1.3 x 실험실 ULN(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 >= 40mL/분(>= 0.675mL/초)(Cockcroft-Gault 방정식 사용)(연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내)
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 1mg/mg(=< 113.2mg/mmol), 또는 24시간(h) 소변 단백질 =< 1g(연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내)
• mRECIST(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 따라 측정 가능한 병변이 하나 이상 있음
• 계획 혈관 조영술 및 >= 30% 간 예비의 증거(치료되지 않은 배경 간)에 근거하여 Y-90 방사선색전술에 적격
• 참가자는 mRECIST에서 정의한 대로 생검으로 수정할 수 있는 측정 가능한 질병 부위가 하나 이상 있어야 합니다.
• 2개의 필수 연구 중 종양 생검을 받는 데 동의해야 합니다(Y-90 방사선색전술 시 및 아테졸리주맙 및 카보잔티닙의 초기 조합 주기 완료 후). 질병 진행 시 세 번째 연구 중 생검은 선택 사항이지만 의무 사항은 아닙니다.
• 성적으로 활동적인 가임 참가자 및 그들의 파트너는 연구 과정 동안 그리고 마지막 피임약 투여 후 4개월 동안 의학적으로 허용된 피임 방법(예: 남성용 콘돔, 여성용 콘돔 또는 살정제 젤이 포함된 격막을 포함하는 차단 방법)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 카보잔티닙 및 아테졸리주맙 마지막 투여 후 5개월

• 가임기 참가자는 스크리닝 시 임신하지 않아야 합니다. 참가자는 다음 기준 중 하나가 충족되지 않는 한 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.

  • 문서화된 영구 불임술(자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난소절제술) 또는 문서화된 폐경 후 상태(다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 > 45세 여성의 12개월 무월경으로 정의됨)
  • 55세 미만 참가자는 폐경을 확인하기 위해 혈청 여포 자극(FSH) 수치 > 40 mIU/mL를 가져야 합니다.
  • 참고: 문서에는 의료 기록 검토, 건강 검진 또는 연구 기관별 병력 인터뷰가 포함될 수 있습니다.

제외 기준:

• 또 다른 원발성 종양
• 간외 전이
• Child-Pugh B 또는 C를 동반한 진행성 간 질환, 활동성 위장관 출혈 또는 뇌병증 또는 난치성 복수
• HCC에 대한 선행 전신 요법
• 이전 Y-90 방사선색전술. 사전 화학색전술이 허용됩니다.
• 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX-40 및 CD137). 참고: 동의서 서명 후 21일 이내에 HCC의 1차 치료로 첫 번째 아테졸리주맙을 투여받은 환자는 여전히 자격이 있을 수 있습니다.
• 카보잔티닙으로 사전 치료
• 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 모든 유형의 소분자 키나아제 억제제(연구용 키나아제 억제제 포함)의 수령
• 참가자는 이 프로토콜에 설명된 경우를 제외하고 동시에 다른 형태의 항암 요법을 받을 수 없습니다.

• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제(예: 리바록사반) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

  • 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용
  • 선별검사 혈소판 수가 > 100,000/uL이고 알려진 뇌 전이가 없고 항응고로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 항응고제를 안정적으로 투여 중인 참가자의 LMWH 치료 용량 요법 또는 종양

• 참가자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

  • 심혈관 장애:

    • 울혈성 심부전 New York Heart Association 클래스 3 또는 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥
    • 조절되지 않는 고혈압은 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 혈압 > 140mmHg 또는 이완기 혈압 > 90mmHg로 정의됩니다.

    • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)

      • 6개월 이내에 우발적, 세분절 폐색전증(PE) 또는 심부 정맥 혈전증(DVT) 진단을 받은 참가자는 안정적이고 무증상이며 연구 개입 시작 전 최소 1주 동안 허용된 항응고제의 안정적인 용량으로 치료받은 경우 허용됩니다.

  • 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 질환을 포함한 위장관(GI) 장애:

    • 참가자는 위장관을 침범하는 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상이 있는 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐쇄 또는 위암의 증거가 있습니다. 콘센트 막힘
    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강 내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.
    • 치료되지 않거나 불완전하게 치료되어 출혈이 있거나 출혈 위험이 높은 위 또는 식도 정맥류. 연구 참여 전 최소 6개월 동안 수혈 또는 입원이 필요한 재발성 위장관 출혈의 에피소드 없이 적절한 내시경 요법(기관 표준에 따름)으로 치료받은 참가자가 자격이 있습니다.
• 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈, 또는 연구 개입 시작 전 12주 이내에 상당한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력
• 허용 가능한 폐 노출 임계값(< 30Gy/치료, < 50Gy 총) 내에서 Y-90으로 안전한 치료를 방해하는 상승된 폐 단락
• Y-90 치료 후 간 보존율이 30% 미만으로 예상되는 환자
• 폐외 비표적 색전술의 위험으로 인해 Y-90이 안전하지 않다고 판단되는 환자
• 현재 모든 종류의 투석이 필요한 신부전 환자는 자격이 없습니다.
• 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후
• 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변. 간문맥, 간정맥, 간동맥을 포함한 간내 맥관 구조를 침범하는 병변이 있는 참여자는 자격이 있습니다.
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력
• 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생성된 바이오 의약품 또는 아테졸리주맙 제제의 모든 성분에 대한 알려진 과민성 또는 알레르기

• 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애

  • 모든 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환은 다음 예외를 제외하고 제외됩니다.

    • 제1형 당뇨병
    • 호르몬 대체만 필요한 갑상선 기능 저하증
    • 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증)
    • 외부 트리거가 없을 때 재발할 것으로 예상되지 않는 조건

  • 연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태

    • 흡입, 비강 내, 관절 내 또는 국소 스테로이드는 허용됩니다. 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물이 허용됩니다. 알레르기 상태(예: 조영제 알레르기)에 대한 전신 코르티코스테로이드의 일시적 단기 사용도 허용됩니다.
    • 이 기준은 이 임상시험에 동의하기 전에 치료 기준에 따라 아테졸리주맙을 1회 투여받은 환자의 경우 조사자의 재량에 따라 면제될 수 있습니다.
    • 스테로이드 사전 치료가 필요한 IV 조영제에 대한 알레르기 반응 병력이 있는 환자는 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 선별 검사 및 후속 종양 평가를 수행해야 합니다.

  • 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병 또는 활동성 마이코박테리아 감염의 임상적 또는 방사선학적 증거가 있는 결핵 감염에 대한 알려진 양성 검사를 포함하여 전신 치료가 필요한 활동성 감염. 이에 대한 예외는 다음과 같습니다.

    • 환자는 B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 감염을 조절했으며 효과적인 항바이러스 요법을 받고 있으며 바이러스 수치가 100 IU/mL 미만인 것으로 정의됩니다. 위에 명시된 간 기능 포함 매개변수(예: ALT, AST, 빌리루빈)를 충족해야 합니다.
    • 환자는 C형 간염(HCV)에 감염되었습니다. 활동적이고 통제되지 않는 HCV 감염이 있는 참가자는 간 기능이 적격성 기준을 충족하고 지역 기관 관행에 따라 질병 관리를 받고 있는 경우 적격합니다.
    • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 참가자는 6개월 이상 동안 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있으며, 연구 중재와 항레트로바이러스 요법의 최소한의 상호작용 또는 중복 독성이 있는 경우 이 시험에 참가할 자격이 있습니다. 전신 치료가 필요한 활성 감염, HIV 감염 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병이 있는 참가자는 참가할 수 없습니다.
  • 특발성 폐섬유증, 편성폐렴, 약물유발성폐렴, 특발성폐렴, 또는 선별검사 흉부컴퓨터단층촬영(CT)에서 활동성폐렴의 증거가 있는 병력
  • 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
  • 흡수장애 증후군
  • 비보상/증상성 갑상선기능저하증
  • 혈액투석 또는 복막투석의 필요성
  • 고형 장기 또는 동종 줄기세포 이식의 병력
• 이전 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
• 등록 전 4주 이내에 약독화 생백신을 받거나 아테졸리주맙 치료 중 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 경우
• 연구 개입 시작 전 4주 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 또는 인터루킨[IL]-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료
• 말초 정맥 접근 불량
• 프로토콜 준수, 참여 안전성 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 통제되지 않은 유의미한 수반 질병의 증거. 여기에는 중대한 간 질환(예: 간경변증, 통제되지 않는 주요 발작 장애 또는 상대정맥 증후군) 또는 기타 심각한 의학적 상태 또는 연구자의 의견에서 이러한 기준을 충족하는 임상 실험실 테스트의 이상이 포함됩니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내의 주요 수술(예: 복강경 신장 절제술, 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 연구 치료제의 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 참가자는 연구 치료제의 첫 번째 용량을 투여하기 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처가 완전히 치유되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 참가자는 자격이 없습니다.

• Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 심전도(ECG)당 500ms. 또한 torsades de pointes(예: 긴 QT 증후군)에 대한 추가 위험 요소의 병력이 있는 참가자도 제외됩니다.

  • 참고: 단일 ECG가 절대값 > 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분(분) 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균은 자격을 결정하는 데 사용됩니다.
• 환자가 임신 중이거나 수유 중인 경우
• 정제를 삼키지 못하거나 IV 투여를 원하지 않거나 받을 수 없음
• 연구 제제 또는 그 부형제 또는 성분에 대해 이전에 확인된 알레르기 또는 과민성 또는 모노클에 대한 심각한 주입 관련 반응의 병력