Yttrium Y 90 glasmikrosfärer, Atezolizumab och Cabozantinib för behandling av icke-operabelt eller lokalt avancerat hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagaren måste ge skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer eller interventioner utförs
• Deltagare >= 18 år
• Kan förstå och följa protokollets krav och måste ha undertecknat dokumentet för informerat samtycke

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad hepatocellulär cancer som inte är mottaglig för transplantation eller resektion:

  • Barcelona Clinic levercancer steg B eller C
  • Cirros grad av Child-Pugh klass A
  • Fibrolamellära och blandade hepatocellulära/kolangiokarcinom subtyper är inte kvalificerade
• Sjukdomen får inte vara mottaglig för kirurgisk resektion, transplantation eller termisk ablation, eller återkommande hepatocellulärt karcinom (HCC) efter en tidigare definitiv terapi (kirurgi eller termoablativ terapi)
• Venös invasion (portal, lever, inferior vena cava [IVC], gallväg) och infiltrativt tillväxtmönster är berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5.0) från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE[s]) är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabil på stödjande terapi
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Antal vita blodkroppar >= 2500/uL (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (GSF) (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Trombocytantal >= 60 x 10^9/L (>= 60 000/uL), utan transfusion (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) =< 5 x övre normalgräns (ULN) (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 5 x ULN (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Protrombintid/internationellt normaliserat förhållande (PT/INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratorie-ULN (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek) med användning av Cockcroft-Gaults ekvation (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars (h) urinprotein =< 1 g (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Har minst en mätbar lesion baserat på modifierade svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (mRECIST)
• Kvalificerad för Y-90 radioembolisering baserat på planeringsangiogram och bevis på >= 30 % leverreserv (obehandlad bakgrundslever)
• Deltagare måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av mRECIST som kan modifieras till biopsi
• Måste samtycka till att genomgå 2 obligatoriska tumörbiopsier i studien (vid tidpunkten för Y-90 radioembolisering och efter avslutad initial kombinationscykel av atezolizumab och cabozantinib). En tredje biopsi i studien vid tidpunkten för sjukdomsprogression är valfri men inte obligatorisk
• Sexuellt aktiva fertila deltagare och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av cabozantinib och 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

• Deltagare i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Deltagare anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt:

  • Dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker
  • Deltagare < 55 år måste ha en serumfollikelstimulerande (FSH) nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet
  • Obs: Dokumentation kan omfatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats

Exklusions kriterier:

• En annan primär tumör
• Extrahepatiska metastaser
• Avancerad leversjukdom med Child-Pugh B eller C, eller aktiv gastrointestinal blödning eller encefalopati eller refraktär ascites
• Tidigare systemisk behandling för HCC
• Före Y-90 radioembolisering. Tidigare kemoembolisering är tillåten
• Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel, eller med ett medel riktat mot en annan samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40 och CD137). Obs: Patienter som har fått sin första dos av atezolizumab som en förstahandsbehandling av deras HCC inte längre än 21 dagar efter att samtycke har undertecknats, kan fortfarande vara berättigade
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Deltagarna kan inte gå på andra former av cancerbehandling samtidigt, förutom vad som beskrivs i detta protokoll

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkta faktor Xa-hämmare (t.ex. rivaroxaban) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH)
  • Terapeutiska doser av LMWH hos deltagare med ett screeningtrombocytantal > 100 000/uL, utan kända hjärnmetastaser, och som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandlingen utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringen regim eller tumören

• Deltagaren har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling

    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen

      • Deltagare med diagnosen tillfällig, subsegmentell lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader tillåts om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med en stabil dos av tillåten antikoagulering i minst 1 vecka före start av studieintervention

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Deltagaren har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller magsäck. blockering av utloppet
    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen
    • Mag- eller esofagusvaricer som är obehandlade eller ofullständigt behandlade med blödning eller hög risk för blödning. Deltagare som behandlats med adekvat endoskopisk terapi (enligt institutionella standarder) utan några episoder av återkommande gastrointestinala blödningar som kräver transfusion eller sjukhusvistelse under minst 6 månader före studiestart är berättigade
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före start av studieintervention
• Förhöjd lungshuntning som utesluter säker behandling med Y-90 inom acceptabla trösklar för lungexponering (< 30 Gy/behandling; < 50 Gy totalt)
• Patienter med förväntad < 30 % leverreserv efter Y-90-behandling
• Patienter där Y-90 bedöms som osäkra på grund av risker för extrapulmonell icke-målemboli
• Patienter med njursvikt som för närvarande behöver dialys av något slag är inte berättigade
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. Deltagare med lesioner som invaderar den intrahepatiska vaskulaturen, inklusive portvenen, levervenen och leverartären, är berättigade
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande

  • Alla aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar kommer att uteslutas, med följande undantag:

    • Typ 1 diabetes mellitus
    • Hypotyreos kräver bara hormonersättning
    • Hudsjukdomar (t.ex. vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling
    • Tillstånd förväntas inte återkomma i frånvaro av en extern trigger

  • Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen

    • Inhalerade, intranasala, intraartikulära eller topikala steroider är tillåtna. Adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna. Övergående kortvarig användning av systemiska kortikosteroider för allergiska tillstånd (t.ex. kontrastallergi) är också tillåten
    • Detta kriterium kan frångås enligt utredarens gottfinnande för patienter som har fått 1 dos atezolizumab per standardvård innan de samtyckte till denna prövning
    • Patienter med en historia av allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver steroidförbehandling bör genomgå screening och efterföljande tumörbedömningar som utförs med magnetisk resonanstomografi (MRT)

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inklusive förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller känt positivt test för tuberkulosinfektion där det finns kliniska eller radiografiska bevis på aktiv mykobakteriell infektion. Undantag från detta är följande:

    • Patienten har kontrollerad infektion av hepatit B-virus (HBV), definierad som att han får effektiv antiviral behandling och har en virusmängd som är mindre än 100 IE/ml. Måste uppfylla leverfunktionsinklusionsparametrar som anges ovan (d.v.s. ALAT, ASAT, bilirubin)
    • Patienten har infektion av hepatit C (HCV). Deltagare med aktiv, okontrollerad HCV-infektion är berättigade förutsatt att leverfunktionen uppfyller behörighetskriterierna och får behandling av sjukdomen enligt lokal institutionell praxis
    • Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade deltagare på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd i >= 6 månader är kvalificerade för denna studie förutsatt att det finns minimala interaktioner eller överlappande toxicitet av den antiretrovirala behandlingen med deras studieintervention. Deltagare med aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med HIV eller förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom är inte berättigade till deltagande
  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
  • Malabsorptionssyndrom
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
  • Krav på hemodialys eller peritonealdialys
  • Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Mottagande av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivning eller förväntan om att ett levande, försvagat vaccin kommer att krävas under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin [IL]-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före start av studieintervention
• Dålig perifer venös åtkomst
• Bevis på betydande okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka efterlevnaden av protokollet, säkerheten för deltagande eller tolkning av resultat. Detta inkluderar betydande leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom) eller något annat allvarligt medicinskt tillstånd eller abnormitet i kliniska laboratorietester som uppfyller dessa kriterier enligt utredarens åsikt
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Deltagarna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Dessutom är deltagare med en historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. långt QT-syndrom) också uteslutna

  • Obs: Om ett enstaka EKG visar ett QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med intervaller på cirka 3 minuter (min) utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Patienten är gravid eller ammar
• Oförmåga att svälja tabletter eller ovilja eller oförmåga att få intravenös administrering
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot studiemedlen eller deras hjälpämnen eller komponenter, eller historia av allvarliga infusionsrelaterade reaktioner på monocl