Yttrium Y 90 -lasimikropallot, atetsolitsumabi ja kabotsantinibi ei-leikkaavan tai paikallisesti edenneen hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai toimenpiteiden suorittamista
• Osallistujat yli 18-vuotiaat
• Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu hepatosellulaarinen syöpä, jota ei voida siirtää tai resektio:

  • Barcelonan klinikka Maksasyöpävaihe B tai C
  • Child-Pugh-luokan A kirroosiaste
  • Fibrolamellaariset ja seka-hepatosellulaariset/kolangiokarsinooman alatyypit eivät ole kelvollisia
• Sairautta ei saa soveltaa kirurgiseen resektioon, transplantaatioon tai lämpöablaatioon tai uusiutuvaan hepatosellulaariseen karsinoomaan (HCC) aikaisemman lopullisen hoidon (leikkaus tai lämpöablaatiohoito) jälkeen.
• Laskimoinvaasiot (portaali-, maksa-, ala-onttolaskimo [IVC], sappitie) ja infiltratiivinen kasvumalli ovat kelvollisia
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1
• Toipuminen lähtötasolle tai =< luokka 1 (haittatapahtumien yleisten terminologian kriteerien [CTCAE] versio [v]5.0 mukaan) aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai vakaa tukihoidossa
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (>= 90 g/l) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Valkosolujen määrä >= 2500/uL (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (1500/uL), ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (GSF) tukea (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Verihiutaleiden määrä >= 60 x 10^9/l (>= 60 000/ul), ilman verensiirtoa (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 5 x normaalin yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Alkalinen fosfataasi (ALP) = < 5 x ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Kokonaisbilirubiini = < 2 mg/dl (=< 34,2 umol/L) (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde (PT/INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Sillä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio kiinteiden kasvainten modifioitujen vasteen arviointikriteerien (mRECIST) perusteella
• Soveltuva Y-90-radioembolisaatioon suunnittelun angiogrammin ja todisteiden perusteella, että maksareservi on >= 30 % (hoitamaton taustamaksa)
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta mRECISTin määrittelemällä tavalla, josta voidaan ottaa biopsia
• On suostuttava 2 pakolliseen tutkimuksessa suoritettavaan kasvainbiopsiaan (Y-90-radioembolisaation aikaan ja atetsolitsumabin ja kabotsantinibin yhdistelmäsyklin jälkeen). Kolmas biopsia tutkimuksen aikana taudin etenemisen aikana on valinnainen, mutta ei pakollinen
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten osallistujien ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. kabosantinibi ja 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen

• Hedelmällisessä iässä olevat osallistujat eivät saa olla raskaana seulonnassa. Osallistujien katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty:

  • Dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden kuukautisvuotoon yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä
  • Alle 55-vuotiaiden osallistujien seerumin follikkelia stimuloivan (FSH) tason on oltava > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi
  • Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Toinen primaarinen kasvain
• Ekstrahepaattiset metastaasit
• Pitkälle edennyt maksasairaus, johon liittyy Child-Pugh B tai C, tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto tai enkefalopatia tai refraktaarinen askites
• Aikaisempi systeeminen hoito HCC:lle
• Aikaisempi Y-90 radioembolisaatio. Aiempi kemoembolisaatio on sallittu
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Aiempi käsittely anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40 ja CD137). Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet ensimmäisen atetsolitsumabiannoksensa HCC:n ensilinjan hoitona enintään 21 päivän kuluttua suostumuksen allekirjoittamisesta, voivat silti olla kelvollisia.
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Osallistujat eivät saa samanaikaisesti muita syövänvastaisia ​​hoitoja, paitsi tässä protokollassa kuvatulla tavalla

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), suorien Xa-tekijän estäjien (esim. rivaroksabaani) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisten hepariinien (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset osallistujille, joiden verihiutaleiden seulontamäärä on > 100 000/uL, joilla ei ole tunnettuja aivometastaaseja ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiosta hoito-ohjelma tai kasvain

• Osallistujalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Osallistujat, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat vakaat, oireettomia, ja heitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimuksen aloittamista.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Osallistujalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeentulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta. ulostulon tukos
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Hoitamaton tai puutteellinen mahalaukun tai ruokatorven suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai korkea verenvuotoriski. Osallistujat, joita on hoidettu riittävällä endoskooppisella hoidolla (laitosstandardien mukaisesti) ilman toistuvia GI-verenvuotoja, jotka vaativat verensiirtoa tai sairaalahoitoa vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa, ovat kelpoisia.
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista
• Kohonnut keuhkojen shunting, joka estää turvallisen hoidon Y-90:llä hyväksyttävien keuhkojen altistumisen kynnysarvojen sisällä (< 30 Gy/hoito; < 50 Gy yhteensä)
• Potilaat, joiden maksavarannon odotetaan olevan < 30 % Y-90-hoidon jälkeen
• Potilaat, joilla Y-90:tä pidetään vaarallisena keuhkojen ulkopuolisen ei-kohdeembolisaation riskin vuoksi
• Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja jotka tarvitsevat tällä hetkellä kaikenlaista dialyysiä, eivät ole tukikelpoisia
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä. Osallistujat, joilla on vaurioita, jotka tunkeutuvat intrahepaattiseen verisuoniin, mukaan lukien porttilaskimo, maksalaskimo ja maksavaltimo, ovat kelvollisia
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen

  • Kaikki aktiiviset, tunnetut tai epäillyt autoimmuunisairaudet suljetaan pois seuraavin poikkeuksin:

    • Tyypin 1 diabetes mellitus
    • Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta
    • Ihosairaudet (esim. vitiligo, psoriasis tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa
    • Tilanteet, joiden ei odoteta toistuvan, jos ulkoista laukaisua ei ole

  • Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    • Inhaloitavat, nenänsisäiset, nivelensisäiset tai paikalliset steroidit ovat sallittuja. Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä ovat sallittuja. Myös ohimenevä lyhytaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö allergisiin tiloihin (esim. varjoaineallergia) on sallittua
    • Tästä kriteeristä voidaan poiketa tutkijan harkinnan mukaan potilailla, jotka ovat saaneet yhden annoksen atetsolitsumabia tavanomaista hoitoa kohti ennen suostumusta tähän tutkimukseen
    • Potilaille, joilla on ollut allerginen reaktio suonensisäisestä varjoaineesta, joka vaatii esikäsittelyä steroideilla, tulee tehdä seulonta ja myöhemmät kasvainarvioinnit magneettikuvauksella (MRI)

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, mukaan lukien hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) aiheuttama sairaus, tai tunnettu positiivinen tuberkuloosi-infektiotesti, jos aktiivisesta mykobakteeri-infektiosta on kliinisiä tai radiografisia todisteita. Poikkeuksia tähän ovat seuraavat:

    • Potilaalla on hallinnassa hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio, joka määritellään saavaksi tehokasta antiviraalista hoitoa ja hänen viruskuorma on alle 100 IU/ml. On täytettävä yllä mainitut maksan toiminnan inkluusioparametrit (eli ALT, AST, bilirubiini)
    • Potilaalla on hepatiitti C (HCV) -infektio. Osallistujat, joilla on aktiivinen, hallitsematon HCV-infektio, ovat kelpoisia edellyttäen, että maksan toiminta täyttää kelpoisuusvaatimukset ja saavat taudin hoitoa paikallisen laitoskäytännön mukaisesti
    • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet osallistujat, jotka ovat saaneet tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja havaitsematon viruskuormitus yli 6 kuukauden ajan, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen edellyttäen, että antiretroviraalisen hoidon vuorovaikutus tai päällekkäinen toksisuus on minimaalista heidän tutkimuksensa kanssa. Osallistujat, joilla on aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, HIV-infektio tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvä sairaus, eivät ole oikeutettuja osallistumaan
  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)
  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
  • Imeytymishäiriö
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
  • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve
  • Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto
• Aiempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto
• Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai olettaen, että elävä, heikennetty rokote tarvitaan atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimustoimenpiteen aloittamista
• Huono perifeerinen laskimopääsy
• Todisteet merkittävästä hallitsemattomasta samanaikaisesta sairaudesta, joka voi vaikuttaa protokollan noudattamiseen, osallistumisen turvallisuuteen tai tulosten tulkintaan. Tämä sisältää merkittävän maksasairauden (kuten kirroosin, hallitsemattoman vakavan kohtaushäiriön tai yläonttolaskimon oireyhtymän) tai minkä tahansa muun vakavan sairauden tai poikkeavuuden kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka täyttävät nämä kriteerit tutkijan mielestä
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistujien haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistuja, jolla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, ei ole kelvollinen

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Lisäksi suljetaan pois osallistujat, joilla on ollut muita torsades de pointes -riskitekijöitä (esim. pitkä QT-oireyhtymä).

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, on suoritettava kaksi uutta EKG:tä noin 3 minuutin (min) välein 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo. käytetään kelpoisuuden määrittämiseen
• Potilas on raskaana tai imettää
• Kyvyttömyys niellä tabletteja tai haluttomuus tai kyvyttömyys saada IV-antoa
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimusaineille tai niiden apuaineille tai komponenteille tai aiempi vaikeiden infuusioon liittyvien reaktioiden esiintyminen monoclille