Microsphères de verre d'yttrium Y 90, atezolizumab et cabozantinib pour le traitement du carcinome hépatocellulaire non résécable ou localement avancé

Critère d'intégration:

• Le participant doit fournir un consentement éclairé écrit avant que toute procédure ou intervention spécifique à l'étude ne soit effectuée
• Participants âgés >= 18 ans
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé

• Les patients doivent avoir un cancer hépatocellulaire confirmé histologiquement ou cytologiquement qui ne se prête pas à une greffe ou à une résection :

  • Barcelona Clinic Cancer du Foie Stade B ou C
  • Grade de cirrhose de classe Child-Pugh A
  • Les sous-types fibrolamellaire et mixte hépatocellulaire/cholangiocarcinome ne sont pas éligibles
• La maladie ne doit pas faire l'objet d'une résection chirurgicale, d'une transplantation ou d'une ablation thermique, ou d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) récurrent après un traitement définitif antérieur (chirurgie ou thérapie thermoablative)
• L'invasion veineuse (porte, hépatique, veine cave inférieure [VCI], biliaire) et le schéma de croissance infiltrant sont éligibles
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0 - 1
• Rétablissement à la ligne de base ou =< grade 1 (selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version [v]5.0) des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stable sous thérapie de soutien
• Hémoglobine > 9 g/dL (>= 90 g/L) (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Nombre de globules blancs > 2500/uL (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10^9/L (1 500/uL), sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GSF) (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire >= 60 x 10^9/L (>= 60 000/uL), sans transfusion (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Phosphatase alcaline (ALP) = < 5 x LSN (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Albumine sérique> = 2,8 g / dL (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Temps de prothrombine/rapport normalisé international (PT/INR) ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x LSN de laboratoire (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 40 mL/min (>= 0,675 mL/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 heures (h) = < 1 g (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• A au moins une lésion mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse modifiée dans les tumeurs solides (mRECIST)
• Éligible pour la radioembolisation Y-90 sur la base d'une angiographie de planification et d'une réserve hépatique >= 30 % (foie de fond non traité)
• Les participants doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par mRECIST qui est modifiable en biopsie
• Doit accepter de subir 2 biopsies tumorales obligatoires pendant l'étude (au moment de la radioembolisation Y-90 et après avoir terminé le cycle initial d'association d'atezolizumab et de cabozantinib). Une troisième biopsie pendant l'étude au moment de la progression de la maladie est facultative mais pas obligatoire
• Les participants fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de cabozantinib et 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

• Les participantes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors de la sélection. Les participants sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli :

  • Stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques
  • Les participants de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause
  • Remarque : La documentation peut inclure un examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou un entretien sur les antécédents médicaux par site d'étude.

Critère d'exclusion:

• Une autre tumeur primaire
• Métastases extrahépatiques
• Maladie hépatique avancée avec un Child-Pugh B ou C, ou saignement gastro-intestinal actif ou encéphalopathie ou ascite réfractaire
• Traitement systémique antérieur du CHC
• Radioembolisation Y-90 antérieure. Une chimioembolisation préalable est autorisée
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des cellules T co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX-40 et CD137). Remarque : Les patients qui ont reçu leur première dose d'atezolizumab comme traitement de première ligne de leur CHC dans les 21 jours suivant la signature du consentement peuvent toujours être éligibles
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Les participants ne peuvent pas suivre d'autres formes de thérapie anticancéreuse en même temps, sauf tel que décrit dans ce protocole

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), des inhibiteurs directs du facteur Xa (p. ex. rivaroxaban) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM chez les participants avec une numération plaquettaire de dépistage > 100 000/uL, sans métastases cérébrales connues, et qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives de l'anticoagulation régime ou la tumeur

• Le participant a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Les participants avec un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire accidentelle ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée pendant au moins 1 semaine avant le début de l'intervention de l'étude

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le participant présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère gastro-duodénal actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou de l'estomac obstruction de la sortie
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.
    • Varices gastriques ou œsophagiennes non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement. Les participants traités avec une thérapie endoscopique adéquate (selon les normes institutionnelles) sans aucun épisode de saignement gastro-intestinal récurrent nécessitant une transfusion ou une hospitalisation pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de> 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines avant le début de l'intervention de l'étude
• Shunt pulmonaire élevé excluant un traitement sûr avec Y-90 dans des seuils acceptables d'exposition pulmonaire (< 30 Gy/traitement ; < 50 Gy au total)
• Patients avec < 30 % de réserve hépatique anticipée après le traitement au Y-90
• Patients chez qui le Y-90 est jugé dangereux en raison des risques d'embolisation extra-pulmonaire non ciblée
• Les patients insuffisants rénaux nécessitant actuellement une dialyse de quelque nature que ce soit ne sont pas éligibles
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. Les participants présentant des lésions envahissant le système vasculaire intrahépatique, y compris la veine porte, la veine hépatique et l'artère hépatique, sont éligibles
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l'atezolizumab

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude

  • Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée sera exclue, avec les exceptions suivantes :

    • Diabète de type 1
    • Hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal
    • Affections cutanées (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique
    • Les conditions ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe

  • Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

    • Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés. Des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisées. L'utilisation transitoire à court terme de corticostéroïdes systémiques pour les affections allergiques (par exemple, allergie au contraste) est également autorisée
    • Ce critère peut être supprimé à la discrétion de l'investigateur pour les patients qui ont reçu 1 dose d'atezolizumab par norme de soins avant de consentir à cet essai
    • Les patients ayant des antécédents de réaction allergique au contraste IV nécessitant un prétraitement aux stéroïdes doivent subir un dépistage et des évaluations ultérieures de la tumeur effectuées à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM)

  • Infection active nécessitant un traitement systémique, y compris une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou test positif connu pour l'infection tuberculeuse lorsqu'il existe des preuves cliniques ou radiographiques d'une infection mycobactérienne active. Les exceptions à cela sont les suivantes :

    • Le patient a une infection contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), défini comme recevant un traitement antiviral efficace et ayant une charge virale inférieure à 100 UI/mL. Doit répondre aux paramètres d'inclusion de la fonction hépatique indiqués ci-dessus (c.-à-d. ALT, AST, bilirubine)
    • Le patient a une infection par l'hépatite C (VHC). Les participants atteints d'une infection par le VHC active et non contrôlée sont éligibles à condition que la fonction hépatique réponde aux critères d'éligibilité et reçoivent une prise en charge de la maladie conformément à la pratique institutionnelle locale
    • Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable pendant >= 6 mois sont éligibles pour cet essai à condition qu'il y ait des interactions minimales ou un chevauchement de la toxicité du traitement antirétroviral avec leur intervention à l'étude. Les participants atteints d'une infection active nécessitant un traitement systémique, d'une infection par le VIH ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ne sont pas éligibles à la participation
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
  • Syndrome de malabsorption
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
  • Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
  • Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'inscription ou anticipation qu'un vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine [IL]-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début de l'intervention de l'étude
• Mauvais accès veineux périphérique
• Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole, la sécurité de la participation ou l'interprétation des résultats. Cela inclut une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure) ou toute autre condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire cliniques qui répondent à ces critères de l'avis de l'investigateur
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Le participant présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure n'est pas éligible

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. De plus, les participants ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, le syndrome du QT long) sont également exclus

  • Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 minutes (min) doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF servira à déterminer l'admissibilité
• La patiente est enceinte ou allaitante
• Incapacité à avaler des comprimés ou refus ou incapacité à recevoir une administration IV
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux agents de l'étude ou à leurs excipients ou composants, ou antécédents de réactions graves liées à la perfusion de monocl