Yttrium Y 90 glasmikrosfærer, Atezolizumab og Cabozantinib til behandling af uoperabelt eller lokalt avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal give skriftligt informeret samtykke, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer eller interventioner
• Deltagere i alderen >= 18 år
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet hepatocellulær cancer, der ikke er modtagelig for transplantation eller resektion:

  • Barcelona Clinic leverkræft stadie B eller C
  • Skrumpelever grad af Child-Pugh klasse A
  • Fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinomundertyper er ikke kvalificerede
• Sygdommen må ikke være modtagelig for kirurgisk resektion, transplantation eller termisk ablation eller tilbagevendende hepatocellulært karcinom (HCC) efter en tidligere endelig behandling (kirurgi eller termoablativ terapi)
• Venøs invasion (portal, lever, inferior vena cava [IVC], biliær) og infiltrativt vækstmønster er berettiget
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5.0) fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabil på understøttende terapi
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Antal hvide blodlegemer >= 2500/uL (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor (GSF) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 60 x 10^9/L (>= 60.000/uL), uden transfusion (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x ULN (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Protrombintid/internationalt normaliseret forhold (PT/INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratorie-ULN (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 mL/min (>= 0,675 mL/sek) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling)
• Har mindst én målbar læsion baseret på modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (mRECIST)
• Berettiget til Y-90 radioembolisering baseret på planlægningsangiogram og tegn på >= 30% leverreserve (ubehandlet baggrundslever)
• Deltagerne skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af mRECIST, der kan ændres til biopsi
• Skal acceptere at gennemgå 2 obligatoriske on-studie tumorbiopsier (på tidspunktet for Y-90 radioembolisering og efter at have afsluttet den indledende kombinationscyklus af atezolizumab og cabozantinib). En tredje undersøgelsesbiopsi på tidspunktet for sygdomsprogression er valgfri, men ikke obligatorisk
• Seksuelt aktive fertile deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib og 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

• Deltagere i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screeningen. Deltagerne anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt:

  • Dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager
  • Deltagere < 55 år skal have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen
  • Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted

Ekskluderingskriterier:

• Endnu en primær tumor
• Ekstrahepatiske metastaser
• Avanceret leversygdom med en Child-Pugh B eller C, eller aktiv gastrointestinal blødning eller encefalopati eller refraktær ascites
• Forudgående systemisk behandling for HCC
• Forudgående Y-90 radioembolisering. Forudgående kemoembolisering er tilladt
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 og CD137). Bemærk: Patienter, der har modtaget deres første dosis atezolizumab som en førstelinjebehandling af deres HCC ikke længere end 21 dage efter at have underskrevet samtykke, kan stadig være berettigede
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Deltagerne kan ikke være i andre former for kræftbehandling på samme tid, undtagen som beskrevet i denne protokol

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmere (f.eks. rivaroxaban) eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH hos deltagere med et screening-trombocyttal > 100.000/uL, uden kendte hjernemetastaser, og som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoaguleringen kur eller tumoren

• Deltageren har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venøs trombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Deltagere med en diagnose af tilfældig, subsegmental lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering i mindst 1 uge før start af undersøgelsesintervention

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Deltageren har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller mave. udløbsblokering
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Mave- eller spiserørsvaricer, der er ubehandlet eller ufuldstændigt behandlet med blødning eller høj risiko for blødning. Deltagere behandlet med tilstrækkelig endoskopisk terapi (i henhold til institutionelle standarder) uden episoder med tilbagevendende gastrointestinale blødninger, der kræver transfusion eller hospitalsindlæggelse i mindst 6 måneder før studiestart, er kvalificerede
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før start af undersøgelsesintervention
• Forhøjet lunge-shunting udelukker sikker behandling med Y-90 inden for acceptable tærskler for lungeeksponering (< 30 Gy/behandling; < 50 Gy i alt)
• Patienter med forventet < 30 % leverreserve efter Y-90 behandling
• Patienter, hvor Y-90 anses for usikker på grund af risikoen for ekstrapulmonal ikke-målembolisering
• Patienter med nyresvigt, der i øjeblikket har behov for dialyse af nogen art, er ikke berettigede
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. Deltagere med læsioner, der invaderer den intrahepatiske vaskulatur, herunder portvene, levervene og leverarterie, er kvalificerede
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse

  • Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom vil blive udelukket med følgende undtagelser:

    • Type 1 diabetes mellitus
    • Hypothyroidisme kræver kun hormonudskiftning
    • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling
    • Tilstande forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger

  • Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Inhalerede, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tilladt. Adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Forbigående kortvarig brug af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt
    • Dette kriterium kan fraviges efter investigators skøn for patienter, der har modtaget 1 dosis atezolizumab pr. standardbehandling før samtykke til dette forsøg
    • Patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver forbehandling med steroid, bør have screening og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, herunder erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvor der er klinisk eller radiografisk tegn på aktiv mykobakteriel infektion. Undtagelser fra dette er som følger:

    • Patienten har kontrolleret infektion med hepatitis B-virus (HBV), defineret som modtager effektiv antiviral behandling og har en viral belastning på mindre end 100 IE/ml. Skal opfylde leverfunktionsinklusionsparametrene angivet ovenfor (dvs. ALT, ASAT, bilirubin)
    • Patienten har infektion med hepatitis C (HCV). Deltagere med aktiv, ukontrolleret HCV-infektion er berettiget, forudsat at leverfunktionen opfylder berettigelseskriterierne og modtager behandling af sygdommen i henhold til lokal institutionel praksis
    • Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning i >= 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg, forudsat at der er minimale interaktioner eller overlappende toksicitet af den antiretrovirale terapi med deres undersøgelsesintervention. Deltagere med aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med HIV eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom, er ikke berettiget til deltagelse
  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
  • Malabsorptionssyndrom
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
  • Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse
  • Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før tilmelding eller forventning om, at en levende, svækket vaccine vil være påkrævet under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før start af undersøgelsesintervention
• Dårlig perifer venøs adgang
• Evidens for betydelig ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen, sikkerhed ved deltagelse eller fortolkning af resultater. Dette inkluderer signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse eller superior vena cava syndrom) eller enhver anden alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der opfylder disse kriterier efter investigators mening
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Deltagerne skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltager med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke berettiget

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Desuden er deltagere med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også udelukket

  • Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter (min) inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme berettigelse
• Patienten er gravid eller ammer
• Manglende evne til at sluge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til at modtage intravenøs administration
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesmidlerne eller deres hjælpestoffer eller komponenter, eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monocl