Microesferas de vidro de ítrio Y 90, atezolizumabe e cabozantinibe para o tratamento de carcinoma hepatocelular irressecável ou localmente avançado

Critério de inclusão:

• O participante deve fornecer consentimento informado por escrito antes que quaisquer procedimentos ou intervenções específicas do estudo sejam realizados
• Participantes com idade >= 18 anos
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado

• Os pacientes devem ter câncer hepatocelular confirmado histológica ou citologicamente que não seja passível de transplante ou ressecção:

  • Barcelona Clinic Câncer de Fígado Estágio B ou C
  • Cirrose grau de Child-Pugh classe A
  • Os subtipos fibrolamelares e mistos de hepatocelular/colangiocarcinoma não são elegíveis
• A doença não deve ser passível de ressecção cirúrgica, transplante ou ablação térmica, ou carcinoma hepatocelular recorrente (CHC) após uma terapia definitiva anterior (cirurgia ou terapia termoablativa)
• Invasão venosa (portal, hepática, veia cava inferior [VCI], biliar) e padrão de crescimento infiltrativo são elegíveis
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0 - 1
• Recuperação da linha de base ou =< grau 1 (de acordo com Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] versão [v]5.0) de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que eventos adversos (AE[s]) sejam clinicamente não significativos e/ou estável em terapia de suporte
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de glóbulos brancos >= 2500/uL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (GSF) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 60 x 10^9/L (>= 60.000/uL), sem transfusão (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) = < 5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Fosfatase alcalina (ALP) = < 5 x LSN (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Teste de tempo de protrombina/razão normalizada internacional (PT/INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 40 mL/min (>= 0,675 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Tem pelo menos uma lesão mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta Modificada em Tumores Sólidos (mRECIST)
• Elegível para radioembolização Y-90 com base no angiograma de planejamento e evidência de >= 30% de reserva hepática (fígado de fundo não tratado)
• Os participantes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelo mRECIST, que pode ser alterado para biópsia
• Deve concordar em se submeter a 2 biópsias tumorais obrigatórias no estudo (no momento da radioembolização Y-90 e após completar o ciclo inicial de combinação de atezolizumabe e cabozantinibe). Uma terceira biópsia em estudo no momento da progressão da doença é opcional, mas não obrigatória
• Participantes férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de cabozantinibe e 5 meses após a última dose de atezolizumabe

• Participantes com potencial para engravidar não devem estar grávidas no momento da triagem. As participantes são consideradas em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido:

  • Esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou status pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas
  • Participantes < 55 anos de idade devem ter nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa
  • Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo

Critério de exclusão:

• Outro tumor primário
• Metástases extra-hepáticas
• Doença hepática avançada com Child-Pugh B ou C, ou sangramento gastrointestinal ativo ou encefalopatia ou ascite refratária
• Terapia sistêmica prévia para CHC
• Radioembolização Y-90 prévia. A quimioembolização prévia é permitida
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Tratamento prévio com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou com um agente direcionado a outro receptor de células T co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40 e CD137). Nota: Os pacientes que receberam a primeira dose de atezolizumabe como tratamento de primeira linha do CHC em até 21 dias após a assinatura do consentimento ainda podem ser elegíveis
• Tratamento prévio com cabozantinib
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Os participantes não podem estar em outras formas de terapia anticâncer ao mesmo tempo, exceto conforme descrito neste protocolo

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidores diretos do fator Xa (por exemplo, rivaroxabana) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) em dose baixa
  • Doses terapêuticas de HBPM em participantes com contagem de plaquetas de triagem > 100.000/uL, sem metástases cerebrais conhecidas e que estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas da anticoagulação regime ou o tumor

• O participante tem doença intercorrente ou recente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Participantes com diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida por pelo menos 1 semana antes do início da intervenção do estudo

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O participante tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou gástrica obstrução de saída
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Varizes gástricas ou esofágicas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Os participantes tratados com terapia endoscópica adequada (de acordo com os padrões institucionais) sem nenhum episódio de sangramento gastrointestinal recorrente que exija transfusão ou hospitalização por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes do início da intervenção do estudo
• Desvio pulmonar elevado que impede o tratamento seguro com Y-90 dentro dos limites aceitáveis ​​de exposição pulmonar (< 30 Gy/tratamento; < 50 Gy no total)
• Pacientes com reserva hepática antecipada < 30% após o tratamento com Y-90
• Pacientes nos quais o Y-90 é considerado inseguro devido aos riscos de embolização extrapulmonar não-alvo
• Pacientes com insuficiência renal que atualmente necessitam de diálise de qualquer tipo não são elegíveis
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. Participantes com lesões que invadem a vasculatura intra-hepática, incluindo veia porta, veia hepática e artéria hepática, são elegíveis
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo

  • Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita será excluída, com as seguintes exceções:

    • diabetes melito tipo 1
    • Hipotireoidismo requerendo apenas reposição hormonal
    • Distúrbios da pele (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico
    • Condições que não se espera que ocorram na ausência de um gatilho externo

  • Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Corticóides inalatórios, intranasais, intra-articulares ou tópicos são permitidos. Doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes a prednisona são permitidas. O uso transitório de curto prazo de corticosteroides sistêmicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste) também é permitido
    • Este critério pode ser dispensado a critério do investigador para pacientes que receberam 1 dose de atezolizumabe por padrão de tratamento antes de consentir neste estudo
    • Pacientes com história de reação alérgica ao contraste IV que requerem pré-tratamento com esteróides devem fazer triagem e avaliações subsequentes do tumor usando ressonância magnética (MRI)

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, incluindo doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou teste positivo conhecido para infecção por tuberculose, onde há evidência clínica ou radiográfica de infecção micobacteriana ativa. As exceções a isso são as seguintes:

    • Paciente com infecção controlada pelo vírus da hepatite B (HBV), definida como recebendo terapia antiviral eficaz e com carga viral inferior a 100 UI/mL. Deve atender aos parâmetros de inclusão da função hepática declarados acima (ou seja, ALT, AST, bilirrubina)
    • Paciente tem infecção por hepatite C (HCV). Os participantes com infecção por HCV ativa e não controlada são elegíveis, desde que a função hepática atenda aos critérios de elegibilidade e estejam recebendo tratamento da doença de acordo com a prática institucional local
    • Participantes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável por >= 6 meses são elegíveis para este estudo, desde que haja interações mínimas ou toxicidade sobreposta da terapia antirretroviral com a intervenção do estudo. Participantes com infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção por HIV ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) não são elegíveis para participação
  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem
  • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
  • Síndrome de má absorção
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático
  • Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
  • História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que uma vacina viva atenuada será necessária durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início da intervenção do estudo
• Acesso venoso periférico deficiente
• Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a adesão ao protocolo, a segurança da participação ou a interpretação dos resultados. Isso inclui doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo grave descontrolado ou síndrome da veia cava superior) ou qualquer outra condição médica grave ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que atendam a esses critérios na opinião do investigador
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Participantes com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Além disso, participantes com histórico de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos

  • Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos (min) devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usado para determinar a elegibilidade
• A paciente está grávida ou amamentando
• Incapacidade de engolir comprimidos ou falta de vontade ou incapacidade de receber administração IV
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos agentes do estudo ou seus excipientes ou componentes, ou história de reações graves relacionadas à infusão de monocl