Microesferas de vidrio itrio Y 90, atezolizumab y cabozantinib para el tratamiento del carcinoma hepatocelular no resecable o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• El participante debe dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento o intervención específica del estudio.
• Participantes de edad ≥ 18 años
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado

• Los pacientes deben tener cáncer hepatocelular confirmado histológica o citológicamente que no sea susceptible de trasplante o resección:

  • Barcelona Clinic Cáncer de Hígado Estadio B o C
  • Grado de cirrosis de Child-Pugh clase A
  • Los subtipos fibrolamelar y mixto hepatocelular/colangiocarcinoma no son elegibles
• La enfermedad no debe ser susceptible de resección quirúrgica, trasplante o ablación térmica, o carcinoma hepatocelular (HCC) recurrente después de una terapia definitiva previa (cirugía o terapia termoablativa)
• La invasión venosa (portal, hepática, vena cava inferior [VCI], biliar) y el patrón de crecimiento infiltrativo son elegibles
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 1
• Recuperación a la línea de base o =< grado 1 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 5.0) de toxicidades relacionadas con tratamientos previos, a menos que los eventos adversos (EA[s]) no sean clínicamente significativos y/o estable con terapia de apoyo
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/uL (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (GSF) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 60 x 10^9/L (>= 60 000/uL), sin transfusión (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) = < 5 veces el límite superior normal (LSN) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Fosfatasa alcalina (ALP) = < 5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 2 mg/dl (=< 34,2 umol/l) (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (PT/INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x ULN de laboratorio (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Tiene al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta Modificada en Tumores Sólidos (mRECIST)
• Elegible para radioembolización Y-90 basado en angiograma de planificación y evidencia de >= 30% de reserva hepática (hígado de fondo no tratado)
• Los participantes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por mRECIST que sea modificable para biopsia
• Debe aceptar someterse a 2 biopsias tumorales obligatorias en el estudio (en el momento de la radioembolización Y-90 y después de completar el ciclo de combinación inicial de atezolizumab y cabozantinib). Una tercera biopsia en el estudio en el momento de la progresión de la enfermedad es opcional pero no obligatoria
• Los participantes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib y 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

• Las participantes en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Se considera que los participantes están en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios:

  • Esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas)
  • Las participantes < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia
  • Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o una entrevista de historial médico por sitio de estudio.

Criterio de exclusión:

• Otro tumor primario
• Metástasis extrahepáticas
• Enfermedad hepática avanzada con Child-Pugh B o C, o hemorragia gastrointestinal activa o encefalopatía o ascitis refractaria
• Tratamiento sistémico previo para CHC
• Radioembolización Y-90 previa. Se permite la quimioembolización previa
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente dirigido a otro receptor de células T co-inhibidor (p. CTLA-4, OX-40 y CD137). Nota: Los pacientes que hayan recibido su primera dosis de atezolizumab como tratamiento de primera línea para su CHC en un plazo no superior a 21 días desde la firma del consentimiento, aún pueden ser elegibles
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Los participantes no pueden estar en otras formas de terapia contra el cáncer al mismo tiempo, excepto como se describe en este protocolo.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidores directos del factor Xa (p. ej., rivaroxabán) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM en participantes con un recuento de plaquetas de detección > 100 000/uL, sin metástasis cerebrales conocidas y que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la anticoagulación régimen o el tumor

• El participante tiene una enfermedad intercurrente significativa o reciente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Los participantes con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida durante al menos 1 semana antes del inicio de la intervención del estudio.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El participante tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, o enfermedad gástrica. obstrucción de salida
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Várices gástricas o esofágicas que no se tratan o se tratan de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Son elegibles los participantes tratados con terapia endoscópica adecuada (de acuerdo con los estándares institucionales) sin ningún episodio de sangrado GI recurrente que requiera transfusión u hospitalización durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de la intervención del estudio
• Derivación pulmonar elevada que impide el tratamiento seguro con Y-90 dentro de los umbrales aceptables de exposición pulmonar (< 30 Gy/tratamiento; < 50 Gy total)
• Pacientes con reserva hepática anticipada < 30% después del tratamiento con Y-90
• Pacientes en los que el Y-90 se considera inseguro debido a los riesgos de embolización extrapulmonar no deseada
• Los pacientes con insuficiencia renal que actualmente requieren diálisis de cualquier tipo no son elegibles
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. Los participantes con lesiones que invaden la vasculatura intrahepática, incluida la vena porta, la vena hepática y la arteria hepática, son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio

  • Se excluirá cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, con las siguientes excepciones:

    • Diabetes mellitus tipo 1
    • Hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal
    • Trastornos de la piel (por ejemplo, vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico
    • Condiciones que no se espera que se repitan en ausencia de un disparador externo

  • Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalente de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares o tópicos. Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona. También se permite el uso transitorio a corto plazo de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste).
    • Se puede omitir este criterio a discreción del investigador para los pacientes que hayan recibido 1 dosis de atezolizumab por estándar de atención antes de dar su consentimiento para este ensayo.
    • Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al contraste intravenoso que requieren tratamiento previo con esteroides deben someterse a exámenes de detección y evaluaciones tumorales posteriores mediante imágenes de resonancia magnética (IRM)

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico, incluida la enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o una prueba positiva conocida para infección por tuberculosis donde hay evidencia clínica o radiográfica de infección micobacteriana activa. Las excepciones a esto son las siguientes:

    • El paciente tiene una infección controlada por el virus de la hepatitis B (VHB), definida como que recibe una terapia antiviral eficaz y tiene una carga viral inferior a 100 UI/mL. Debe cumplir con los parámetros de inclusión de la función hepática indicados anteriormente (es decir, ALT, AST, bilirrubina)
    • El paciente tiene infección por hepatitis C (VHC). Los participantes con infección por VHC activa y no controlada son elegibles siempre que la función hepática cumpla con los criterios de elegibilidad y estén recibiendo tratamiento de la enfermedad según la práctica institucional local.
    • Los participantes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable durante >= 6 meses son elegibles para este ensayo siempre que haya interacciones mínimas o toxicidad superpuesta de la terapia antirretroviral con la intervención del estudio. Los participantes con infección activa que requiera tratamiento sistémico, infección por VIH o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) no son elegibles para participar
  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
  • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
  • Síndrome de malabsorción
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático
  • Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
  • Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénicas
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Recibir una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio de la intervención del estudio
• Mal acceso venoso periférico
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo, la seguridad de la participación o la interpretación de los resultados. Esto incluye enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de la vena cava superior) o cualquier otra afección médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que cumplan con estos criterios en opinión del investigador.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, también se excluyen los participantes con antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., síndrome de QT prolongado).

  • Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos (min) dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF se utilizará para determinar la elegibilidad
• La paciente está embarazada o lactando
• Incapacidad para tragar tabletas o falta de voluntad o incapacidad para recibir administración IV
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los agentes del estudio o a sus excipientes o componentes, o antecedentes de reacciones graves relacionadas con la infusión de monocl