Microsfere di vetro di ittrio Y 90, atezolizumab e cabozantinib per il trattamento del carcinoma epatocellulare non resecabile o localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve fornire il consenso informato scritto prima che vengano eseguite procedure o interventi specifici dello studio
• Partecipanti di età >= 18 anni
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato

• I pazienti devono avere un carcinoma epatocellulare confermato istologicamente o citologicamente che non sia suscettibile di trapianto o resezione:

  • Barcelona Clinic Liver Cancer Stadio B o C
  • Grado di cirrosi di classe Child-Pugh A
  • I sottotipi fibrolamellari e misti epatocellulari/colangiocarcinoma non sono ammissibili
• La malattia non deve essere suscettibile di resezione chirurgica, trapianto o ablazione termica o recidiva di carcinoma epatocellulare (HCC) dopo una precedente terapia definitiva (chirurgia o terapia termoablativa)
• Sono ammissibili l'invasione venosa (portale, epatica, vena cava inferiore [IVC], biliare) e il pattern di crescita infiltrativo
• Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale (ECOG) 0 - 1
• Recupero al basale o =< grado 1 (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5.0) da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE[s]) non siano clinicamente significativi e/o stabile in terapia di supporto
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/uL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (GSF) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 60 x 10^9/L (>= 60.000/uL), senza trasfusione (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) = < 5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 5 x ULN (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Bilirubina totale =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN di laboratorio (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 40 mL/min (>= 0,675 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​urinarie delle 24 ore (h) =< 1 g (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Ha almeno una lesione misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta modificata nei tumori solidi (mRECIST)
• Idoneo per la radioembolizzazione con Y-90 in base alla pianificazione angiografica e all'evidenza di >= 30% di riserva epatica (fegato di fondo non trattato)
• I partecipanti devono avere almeno un sito di malattia misurabile come definito da mRECIST modificabile alla biopsia
• Deve accettare di sottoporsi a 2 biopsie tumorali obbligatorie durante lo studio (al momento della radioembolizzazione Y-90 e dopo aver completato il ciclo di combinazione iniziale di atezolizumab e cabozantinib). Una terza biopsia durante lo studio al momento della progressione della malattia è facoltativa ma non obbligatoria
• I partecipanti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad esempio, metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib e 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

• I partecipanti in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I partecipanti sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri:

  • Sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
  • Le partecipanti di età < 55 anni devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa
  • Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio

Criteri di esclusione:

• Un altro tumore primario
• Metastasi extraepatiche
• Malattia epatica avanzata con Child-Pugh B o C, sanguinamento gastrointestinale attivo o encefalopatia o ascite refrattaria
• Precedente terapia sistemica per HCC
• Precedente radioembolizzazione con Y-90. È consentita una precedente chemioembolizzazione
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Trattamento precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un agente diretto verso un altro recettore co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40 e CD137). Nota: i pazienti che hanno ricevuto la loro prima dose di atezolizumab come trattamento di prima linea del loro HCC non più di 21 giorni dalla firma del consenso, possono ancora essere idonei
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• I partecipanti non possono essere sottoposti contemporaneamente ad altre forme di terapia antitumorale, ad eccezione di quanto descritto all'interno di questo protocollo

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitori diretti del fattore Xa (ad es. rivaroxaban) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH nei partecipanti con una conta piastrinica di screening > 100.000/uL, senza metastasi cerebrali note e che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute all'anticoagulazione regime o il tumore

• Il partecipante ha una malattia non controllata, significativa intercorrente o recente, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

      • I partecipanti con una diagnosi di embolia polmonare incidentale, subsegmentale (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima dell'inizio dell'intervento dello studio

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • - Il partecipante ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. Morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o gastrico ostruzione dell'uscita
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
    • Varici gastriche o esofagee non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. Sono ammissibili i partecipanti trattati con un'adeguata terapia endoscopica (secondo gli standard istituzionali) senza episodi di sanguinamento gastrointestinale ricorrente che richieda trasfusioni o ricovero in ospedale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio
• Shunt polmonare elevato che preclude un trattamento sicuro con Y-90 entro soglie accettabili di esposizione polmonare (< 30 Gy/trattamento; < 50 Gy totali)
• Pazienti con riserva epatica prevista < 30% dopo il trattamento con Y-90
• Pazienti in cui Y-90 è ritenuto non sicuro a causa dei rischi di embolizzazione extrapolmonare non target
• I pazienti con insufficienza renale che attualmente richiedono dialisi di qualsiasi tipo non sono ammissibili
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. Sono ammissibili i partecipanti con lesioni che invadono il sistema vascolare intraepatico, tra cui la vena porta, la vena epatica e l'arteria epatica
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio

  • Sarà esclusa qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, con le seguenti eccezioni:

    • Diabete mellito di tipo 1
    • Ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale
    • Disturbi della pelle (ad esempio vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico
    • Condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno

  • Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

    • Sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare o topica. Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. È consentito anche l'uso transitorio a breve termine di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad es. allergia al mezzo di contrasto)
    • Questo criterio può essere derogato a discrezione dello sperimentatore per i pazienti che hanno ricevuto 1 dose di atezolizumab per standard di cura prima di acconsentire a questo studio
    • I pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a screening e successive valutazioni del tumore eseguite utilizzando la risonanza magnetica (MRI)

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, inclusa la malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi in presenza di evidenza clinica o radiografica di infezione micobatterica attiva. Le eccezioni a ciò sono le seguenti:

    • Il paziente ha un'infezione controllata da virus dell'epatite B (HBV), definita come terapia antivirale efficace e ha una carica virale inferiore a 100 UI/mL. Deve soddisfare i parametri di inclusione della funzionalità epatica sopra indicati (ad es. ALT, AST, bilirubina)
    • Il paziente ha un'infezione da epatite C (HCV). I partecipanti con infezione da HCV attiva e incontrollata sono idonei a condizione che la funzionalità epatica soddisfi i criteri di ammissibilità e stiano ricevendo la gestione della malattia secondo la pratica istituzionale locale
    • I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile per>= 6 mesi sono idonei per questo studio a condizione che vi siano interazioni minime o tossicità sovrapposta della terapia antiretrovirale con il loro intervento di studio. I partecipanti con infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da HIV o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) non sono idonei alla partecipazione
  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
  • Sindrome da malassorbimento
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
  • Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
  • Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che sarà necessario un vaccino vivo attenuato durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio dell'intervento dello studio
• Scarso accesso venoso periferico
• Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo, sulla sicurezza della partecipazione o sull'interpretazione dei risultati. Ciò include una malattia epatica significativa (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore) o qualsiasi altra grave condizione medica o anormalità nei test clinici di laboratorio che soddisfano questi criteri secondo l'opinione dello sperimentatore
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono avere una guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, sono esclusi anche i partecipanti con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo)

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti (min) entro 30 min dopo l'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF verrà utilizzato per determinare l'ammissibilità
• La paziente è incinta o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse o riluttanza o incapacità a ricevere la somministrazione endovenosa
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificate agli agenti dello studio o ai loro eccipienti o componenti, o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione al monoclo