Yttrium Y 90 Glass Microspheres, Atezolizumab og Cabozantinib for behandling av uoperabelt eller lokalt avansert hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

• Deltakeren må gi skriftlig informert samtykke før noen studiespesifikke prosedyrer eller intervensjoner utføres
• Deltakere i alderen >= 18 år
• Er i stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert det informerte samtykkedokumentet

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet hepatocellulær kreft som ikke er mottakelig for transplantasjon eller reseksjon:

  • Barcelona Clinic leverkreft stadium B eller C
  • Cirrhose-grad av Child-Pugh klasse A
  • Fibrolamellære og blandede hepatocellulære/cholangiocarcinoma subtyper er ikke kvalifisert
• Sykdommen må ikke være mottakelig for kirurgisk reseksjon, transplantasjon eller termisk ablasjon, eller tilbakevendende hepatocellulært karsinom (HCC) etter en tidligere definitiv terapi (kirurgi eller termoablativ terapi)
• Venøs invasjon (portal, lever, inferior vena cava [IVC], biliær) og infiltrativt vekstmønster er kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 (per Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]5.0) fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkninger (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabil på støttende terapi
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/uL (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/uL), uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (GSF) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Blodplateantall >= 60 x 10^9/L (>= 60 000/uL), uten transfusjon (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) =< 5 x øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5 x ULN (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 2 mg/dL (=< 34,2 umol/L) (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Protrombintid/internasjonalt normalisert forhold (PT/INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratorie-ULN (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 40 ml/min (>= 0,675 ml/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Har minst én målbar lesjon basert på Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Kvalifisert for Y-90 radioembolisering basert på planleggingsangiogram og bevis på >= 30 % leverreserve (ubehandlet bakgrunnslever)
• Deltakere må ha minst ett målbart sykdomssted som definert av mRECIST som kan endres til biopsi
• Må godta å gjennomgå 2 obligatoriske tumorbiopsier i studien (ved tidspunktet for Y-90 radioembolisering og etter fullføring av den første kombinasjonssyklusen av atezolizumab og cabozantinib). En tredje studiebiopsi ved sykdomsprogresjon er valgfri, men ikke obligatorisk
• Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av cabozantinib og 5 måneder etter siste dose atezolizumab

• Deltakere i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Deltakere anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:

  • Dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker
  • Deltakere < 55 år må ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen
  • Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested

Ekskluderingskriterier:

• En annen primær svulst
• Ekstrahepatiske metastaser
• Avansert leversykdom med Child-Pugh B eller C, eller aktiv gastrointestinal blødning eller encefalopati eller refraktær ascites
• Tidligere systemisk behandling for HCC
• Tidligere Y-90 radioembolisering. Forutgående kjemoembolisering er tillatt
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, eller med et middel rettet mot en annen ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40 og CD137). Merk: Pasienter som har fått sin første dose atezolizumab som en førstelinjebehandling av HCC ikke lenger enn 21 dager etter signering av samtykke, kan fortsatt være kvalifisert
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Deltakere kan ikke være på andre former for kreftbehandling samtidig, unntatt som beskrevet i denne protokollen

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmere (f.eks. rivaroksaban) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH hos deltakere med screening av blodplatetall > 100 000/uL, uten kjente hjernemetastaser, og som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonen. kur eller svulsten

• Deltakeren har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen

      • Deltakere med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dose tillatt antikoagulasjon i minst 1 uke før start av studieintervensjon

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Deltakeren har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller vanlig gallegang, eller mage. blokkering av utløp
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen
    • Gastriske eller esophageal varicer som er ubehandlet eller ufullstendig behandlet med blødning eller høy risiko for blødning. Deltakere behandlet med adekvat endoskopisk terapi (i henhold til institusjonelle standarder) uten noen episoder med tilbakevendende GI-blødninger som krever transfusjon eller sykehusinnleggelse i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før start av studieintervensjon
• Forhøyet lungeshunting utelukker sikker behandling med Y-90 innenfor akseptable terskler for lungeeksponering (< 30 Gy/behandling; < 50 Gy totalt)
• Pasienter med forventet < 30 % leverreserve etter Y-90 behandling
• Pasienter der Y-90 anses som utrygge på grunn av risiko for ekstrapulmonal embolisering uten mål
• Pasienter med nyresvikt som for tiden trenger dialyse av noe slag er ikke kvalifisert
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. Deltakere med lesjoner som invaderer den intrahepatiske vaskulaturen, inkludert portvene, levervene og leverarterie, er kvalifisert
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse

  • Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom vil bli ekskludert, med følgende unntak:

    • Type 1 diabetes mellitus
    • Hypotyreose krever kun hormonerstatning
    • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling
    • Tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger

  • Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen

    • Inhalerte, intranasale, intraartikulære eller topiske steroider er tillatt. Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Forbigående kortvarig bruk av systemiske kortikosteroider for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) er også tillatt
    • Dette kriteriet kan fravikes etter etterforskers skjønn for pasienter som har mottatt 1 dose atezolizumab per standardbehandling før de samtykker til denne studien
    • Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på IV-kontrast som krever steroidforbehandling bør ha screening og påfølgende tumorvurderinger utført ved bruk av magnetisk resonanstomografi (MRI)

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling inkludert ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon der det er kliniske eller radiografiske bevis på aktiv mykobakteriell infeksjon. Unntak fra dette er som følger:

    • Pasienten har kontrollert infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), definert som å motta effektiv antiviral terapi og har en virusmengde mindre enn 100 IE/ml. Må oppfylle leverfunksjonsinklusjonsparametere angitt ovenfor (dvs. ALT, ASAT, bilirubin)
    • Pasienten har infeksjon av hepatitt C (HCV). Deltakere med aktiv, ukontrollert HCV-infeksjon er kvalifisert forutsatt at leverfunksjonen oppfyller kvalifikasjonskriteriene og får behandling av sykdommen i henhold til lokal institusjonspraksis
    • Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning i >= 6 måneder er kvalifisert for denne studien forutsatt at det er minimale interaksjoner eller overlappende toksisitet av antiretroviral terapi med studieintervensjonen deres. Deltakere med aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med HIV eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom er ikke kvalifisert for deltakelse
  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
  • Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse
  • Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Mottak av en levende svekket vaksine innen 4 uker før påmelding eller forventning om at en levende svekket vaksine vil være nødvendig under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin [IL]-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før start av studieintervensjon
• Dårlig perifer venøs tilgang
• Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen, sikkerhet ved deltakelse eller tolkning av resultater. Dette inkluderer betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom) eller enhver annen alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som oppfyller disse kriteriene etter etterforskerens mening
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Deltakerne må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjon eller mindre operasjon før første dose av studiebehandlingen. Deltaker med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Videre er deltakere med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også ekskludert

  • Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må ytterligere to EKG med intervaller på ca. 3 minutter (min) utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt til å avgjøre kvalifisering
• Pasienten er gravid eller ammer
• Manglende evne til å svelge tabletter eller manglende vilje eller manglende evne til å få intravenøs administrering
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor studiemidlene eller deres hjelpestoffer eller komponenter, eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monocl