切除不能または局所進行肝細胞癌の治療のためのイットリウム Y 90 ガラス マイクロスフェア、アテゾリズマブ、およびカボザンチニブ

包含基準:

• -参加者は、研究固有の手順または介入が実行される前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります
• 18歳以上の参加者
• -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、インフォームドコンセント文書に署名している必要があります

• -患者は、組織学的または細胞学的に確認された、移植または切除に適していない肝細胞癌を持っている必要があります。

  • バルセロナ クリニック 肝臓がん ステージ B または C
  • Child-PughクラスAの肝硬変グレード
  • -線維層板および混合肝細胞/胆管癌サブタイプは適格ではありません
• 疾患は、外科的切除、移植、または熱切除、または以前の根治的治療（手術または熱切除療法）後の再発性肝細胞癌（HCC）の影響を受けてはなりません。
• -静脈浸潤（門脈、肝臓、下大静脈[IVC]、胆道）および浸潤性成長パターンが適格
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) 0 - 1
• -ベースラインまたは= <グレード1（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン[v] 5.0による）への回復。支持療法で安定
• -ヘモグロビン> = 9 g / dL（> = 90 g / L）（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -白血球数> = 2500 / uL（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -絶対好中球数（ANC）> = 1.5 x 10 ^ 9 / L（1500 / uL）、顆粒球コロニー刺激因子（GSF）のサポートなし（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -血小板数> = 60 x 10 ^ 9 / L（> = 60,000 / uL）、輸血なし（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <5 x正常上限（ULN）（試験治療の初回投与前14日以内）
• -アルカリホスファターゼ（ALP）=<5 x ULN（研究治療の初回投与前14日以内）
• 総ビリルビン =< 2 mg/dL (=< 34.2 umol/L) (試験治療の初回投与前 14 日以内)
• -血清アルブミン> = 2.8 g / dL（研究治療の最初の投与前14日以内）
• -プロトロンビン時間/国際正規化比（PT / INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.3 x 実験室ULN（研究治療の初回投与前14日以内）
• -血清クレアチニン=<1.5 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス>= 40 mL /分（> = 0.675 mL /秒）Cockcroft-Gault式を使用（研究治療の最初の投与前14日以内）
• 尿タンパク質/クレアチニン比 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)、または 24 時間 (h) 尿タンパク質 = < 1 g (試験治療の初回投与前 14 日以内)
• -固形腫瘍の修正された反応評価基準（mRECIST）に基づいて、少なくとも1つの測定可能な病変がある
• -計画血管造影に基づくY-90放射線塞栓術の適格性と>= 30％の肝臓予備能の証拠（未治療のバックグラウンド肝臓）
• 参加者は、生検に修正可能な mRECIST で定義されているように、少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります。
• 2 つの義務的な研究中の腫瘍生検を受けることに同意する必要があります (Y-90 放射線塞栓術の時、およびアテゾリズマブとカボザンチニブの最初の併用サイクルの完了後)。 疾患進行時の 3 回目の生検はオプションですが、必須ではありません
• 性的に活発な妊娠可能な参加者とそのパートナーは、医学的に認められた避妊方法（例えば、男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法）を使用することに同意する必要があります。カボザンチニブおよびアテゾリズマブの最終投与から 5 か月後

• 出産の可能性のある参加者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 次の基準のいずれかが満たされない限り、参加者は出産の可能性があると見なされます。

  • -文書化された永久不妊手術（子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術）または文書化された閉経後の状態（他の生物学的または生理学的原因がない場合、45歳以上の女性における12か月の無月経と定義）
  • -55歳未満の参加者は、閉経を確認するために血清卵胞刺激（FSH）レベルが40 mIU / mLを超えている必要があります
  • 注：文書化には、医療記録のレビュー、健康診断、または研究施設による病歴インタビューが含まれる場合があります

除外基準:

• 別の原発腫瘍
• 肝外転移
• Child-Pugh BまたはCを伴う進行性肝疾患、または活動性消化管出血または脳症または難治性腹水
• HCCに対する以前の全身療法
• -以前のY-90放射線塞栓術。 事前の化学塞栓術が許可されている
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症を有する被験者は適格ではありません
• 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2剤、または別の共抑制性T細胞受容体（例： CTLA-4、OX-40、および CD137)。 注: 同意書への署名から 21 日以内に HCC の第一選択治療としてアテゾリズマブの初回投与を受けた患者は、依然として適格である可能性があります。
• カボザンチニブによる前治療
• -研究治療の初回投与前2週間以内の任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領
• -参加者は、このプロトコル内で説明されている場合を除き、同時に他の形態の抗がん療法を受けることはできません

• クマリン剤（ワルファリンなど）、直接トロンビン阻害剤（ダビガトランなど）、第Xa因子直接阻害剤（リバーロキサバンなど）、または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (地域の適用ガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • -スクリーニング血小板数が100,000 / uLを超え、既知の脳転移がなく、研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を服用している参加者におけるLMWHの治療用量 抗凝固による臨床的に重大な出血性合併症なしレジメンまたは腫瘍

• 参加者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、不安定狭心症、重篤な不整脈
    • -制御されていない高血圧として定義される持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期にもかかわらず、最適な降圧治療にもかかわらず

    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内

      • -6か月以内に偶発的、亜区域性肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）と診断された参加者は、安定していれば許可され、無症候性であり、研究介入の開始前に少なくとも1週間、許可された抗凝固薬の安定した用量で治療されます

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • -参加者は、消化管、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃アウトレットの閉塞
    • -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療の最初の投与前に確認する必要があります
    • 出血または出血のリスクが高い、未治療または不完全な治療の胃静脈瘤または食道静脈瘤。 -適切な内視鏡治療（施設の基準による）で治療された参加者 研究に参加する前に、少なくとも6か月間輸血または入院を必要とする再発性消化管出血のエピソードがありません。
• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）の赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 研究介入開始前の12週間以内
• Y-90による肺被ばくの許容閾値内での安全な治療を妨げる肺シャントの上昇（1回の治療につき< 30 Gy; 合計で< 50 Gy）
• -Y-90治療後の肝臓予備能が30％未満と予想される患者
• 肺外非標的塞栓症のリスクがあるため、Y-90が安全でないとみなされる患者
• -現在あらゆる種類の透析を必要とする腎不全の患者は対象外です
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状
• 主要な血管に浸潤または包囲する病変。 -門脈、肝静脈、および肝動脈を含む肝内血管系に浸潤する病変を有する参加者は、適格です
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー

• 安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害

  • 以下の例外を除いて、活動性、既知または疑われる自己免疫疾患は除外されます。

    • 1型糖尿病
    • ホルモン補充のみが必要な甲状腺機能低下症
    • -全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、または脱毛症など）
    • 外部トリガーがなければ再発しないと予想される状態

  • -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 研究治療の最初の投与前の14日以内

    • 吸入、鼻腔内、関節内、または局所ステロイドは許可されています。 副腎代替ステロイドの用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量が許可されます。 アレルギー状態 (例えば、造影剤アレルギー) に対する全身性コルチコステロイドの一時的な短期使用も許可されます。
    • この基準は、この治験に同意する前に標準治療に従ってアテゾリズマブを 1 回投与された患者については、治験責任医師の裁量により免除される場合があります。
    • IV 造影剤に対するアレルギー反応の既往があり、ステロイドの前治療が必要な患者は、スクリーニングを受け、その後、磁気共鳴画像法 (MRI) を使用して腫瘍の評価を行う必要があります。

  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）関連の病気を含む全身治療を必要とする活動的な感染、または活動的なマイコバクテリア感染の臨床的または放射線学的証拠がある結核感染の既知の陽性検査。 これに対する例外は次のとおりです。

    • -患者はB型肝炎ウイルス（HBV）による感染を制御しており、効果的な抗ウイルス療法を受けており、ウイルス負荷が100 IU / mL未満であると定義されています。 -上記の肝機能包含パラメーターを満たす必要があります（つまり、ALT、AST、ビリルビン）
    • -患者はC型肝炎（HCV）に感染しています。 -活動的で制御されていないHCV感染の参加者は、肝機能が適格基準を満たし、地元の施設慣行に従って疾患の管理を受けている場合に適格です
    • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した参加者で、ウイルス負荷が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を6か月以上受けている患者は、抗レトロウイルス療法と研究介入の相互作用または毒性の重複が最小限であるという条件で、この試験に適格です。 全身治療を必要とする活動性感染症、HIV感染症、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患のある参加者は、参加資格がありません
  • -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠
  • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折
  • 吸収不良症候群
  • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
  • 血液透析または腹膜透析の要件
  • -固形臓器または同種幹細胞移植の歴史
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
• -登録前の4週間以内に生の弱毒化ワクチンを受け取った、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内に生の弱毒化ワクチンが必要になると予想される
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の半減期の5倍以内（どちらか長い方） 研究介入の開始前
• 末梢静脈アクセス不良
• -プロトコルの遵守、参加の安全性、または結果の解釈に影響を与える可能性のある、制御されていない重大な付随疾患の証拠。 -これには、重大な肝疾患（肝硬変、制御不能な大発作障害、または上大静脈症候群など）またはその他の深刻な病状またはこれらの基準を満たす臨床検査室検査の異常が含まれます 研究者の意見
• -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 -参加者は、研究治療の最初の投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある参加者は適格ではありません

• -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超えており、試験治療の最初の投与前14日以内です。 さらに、torsades de pointes（QT延長症候群など）の追加の危険因子の履歴を持つ参加者も除外されます

  • 注: 単一の ECG で絶対値が 500 ms を超える QTcF が示される場合、最初の ECG から 30 分以内に約 3 分 (分) の間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均適格性を判断するために使用されます
• 患者は妊娠中または授乳中です
• 錠剤を飲み込めない、または IV 投与を望まない、または受けられない
• -治験薬またはその賦形剤または成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症、またはモノクルに対する重度の注入関連反応の病歴