Čokoláda a fyzické cvičení ke snížení podvýživy u lidí ve věku před demencí (Choko-AGE)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Starší dospělí jsou zvláště zranitelní vůči podvýživě, což je stav vyplývající z vadného příjmu potravy nebo příjmu (nedostatek živin), což vede ke změně složení těla a ztrátě hmotnosti. Ubývání svalů je hlavní nevýhodou tohoto stavu a příznakem protein-energetické malnutrice (PEM) a metabolického přeprogramování tkání, které zvyšují proces stárnutí. Tyto změny udržují inzulínovou rezistenci a narušený mitochondriální metabolismus kritických orgánů a tkání, včetně kosterního svalstva. Prevence podvýživy je zásadní. Podvýživa koreluje se zrychleným a celkovým poklesem zdravotních podmínek (zhoršení fyzických i kognitivních/mentálních aspektů), čímž se zvyšuje riziko křehkosti a nakonec se urychluje fyzický a kognitivní úpadek. Za těchto okolností většina lidí zažívá významnou ztrátu pohybové funkce s významným poklesem kvality života a vysokým rizikem pádů, což často představuje terminální událost v životě. Tyto faktory mohou snížit práh křehkosti u nejstarších s následnou ztrátou adaptability, která je základním rysem úspěšného stárnutí. Tento proces zhoršující se pohyblivosti je multifaktoriální a zahrnuje také pokles kognitivních funkcí, zvýšenou křehkost kostí a sníženou flexibilitu kloubů.

Silné důkazy naznačují, že stárnutí a kognitivní pokles jsou spojeny s dysregulací osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (osa HPA) s jasným zvýšením hladiny kortizolu. Účinky hyperkortizolismu jsou dalekosáhlé a postihují široce kosterní svalstvo, což vede k významné sarkopenii a křehkosti. Je dobře známo, že aktivita osy HPA je u pacientů s Alzheimerovou chorobou (AD) narušena. Tato dysregulace vyvolává zvýšení hladiny kortizolu. Vysoké hladiny kortizolu, jednoho z nejvíce katabolických hormonů, také vedou k znatelné sarkopenii. Mechanistické aspekty zahrnují antagonistické účinky na inzulínovou osu (sekundární inzulínová rezistence) a následné metabolické přeprogramování tkání na glukoneogenezi udržovanou nesacharidovými prekurzory, které zahrnují aminokyseliny odvozené z proteolytické degradace svalových proteinů. Komorbidita u křehkých lidí může dále udržovat sekreci a metabolické účinky kortizolu, zejména podvýživa a PEM. Někteří z nás již dříve ukázali, že hladiny kortizolu jsou významně vyšší u pacientů s AD a závažnost symptomů chování, a co je důležitější, změny tělesné hmotnosti významně korelují s hladinami kortizolu. Hladiny kortizolu, které nejsou pravidelně hodnoceny u pacientů s AD, by proto pomohly předpovědět pacienty s rizikem ztráty hmotnosti.

Nedávná zjištění navíc odhalila významný pokles hladin kortizolu v reakci na chronickou fyzickou aktivitu u zdravých jedinců a pacientů s demencí. Léčba fyzickou aktivitou (PT) je nefarmakologická léčba s velkým potenciálem zmírnit kognitivní pokles u zdravých starších osob. U pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) bylo pozorováno, že 6 měsíců PT významně zlepšuje BMI, 6' Walking Test (6MWT), systolický a diastolický krevní tlak, glukózu, cholesterol a triglyceridy. Důležité je, že PT lze přednostně provádět jako intervaly s vysokou aerobní intenzitou (85-95 % maximální srdeční frekvence) (HIT), protože to přináší lepší účinky na kardiovaskulární systém ve srovnání s PT střední nebo nízké intenzity. HIT byla úspěšně aplikována u starších jedinců (8,9) au křehké populace, jako jsou pacienti se srdečním selháním.

Spolu s fyzickou aktivitou se uvádí, že makro a mikroživiny interagují s aktivitou osy HPA a pomáhají snižovat hladiny kortizolu. Zdá se, že čokoládové polyfenoly mají významné účinky s dopadem jak na duševní pohodu, tak na metabo-zánětlivé symptomy chronické expozice takovému stresovému hormonu (3,11-13). Flavonoidy pocházející z kakaa mohou snížit hladiny aktivního hormonu kortizolu. Mechanicky tyto přirozené molekuly inhibují 11β-hydroxysteroid dehydrogenázu (11β-HSD) typu 1, enzym podílející se na redukci kortizonu na aktivní formu kortizolu. Příjem těchto a mnoha dalších mikroživin a homeostatických faktorů klesá s věkem v důsledku obecného zhoršení kvantity a kvality přijímané potravy. Společně s mikroživinami je příjem bílkovin kritickým aspektem a hlavním rizikovým faktorem pro PEM a křehkost. Bylo prokázáno, že výživové doplňky pro křehké lidi zpomalují jejich funkční úpadek a zlepšují svalovou hmotu i sílu, zejména pokud je toto kombinováno s fyzickou aktivitou. Nyní je zjištěno, že nutriční doporučení, včetně dostatečného příjmu bílkovin a mikroživin, jsou důležitá pro lepší kvalitu života seniorů, což je běžný přístup k léčbě starších lidí, kteří jsou křehcí nebo ohrožení rozvojem křehkosti.

Vitamin E je esenciální mikroživina rozpustná v tucích s jedinečnými vlastnostmi jako antioxidant a ochranný faktor buněk. Je přítomen v buněčných membránách všech tkání, aby vychytal peroxylové radikály vzniklé útokem volných radikálů na polynenasycené mastné kyseliny. Tato funkce je zvláště důležitá pro prevenci mitochondriálního poškození a nekontrolovaného uvolňování volných radikálů z těchto organel ve svalu. Jeho příjem a funkce jako buněčný ochranný faktor a modulátor imunitního systému může být u starších osob ohrožena (20); navíc preklinické a experimentální studie na lidech ukazují, že vitamin E pozitivně ovlivňuje proliferaci, diferenciaci, přežití, obnovu membrán, mitochondriální účinnost, svalovou hmotu, svalové kontraktilní vlastnosti a cvičební kapacitu. Nedávné studie o lidském metabolismu vitaminu E navíc prokázaly, že biotransformace tohoto vitaminu v lidských tkáních tvoří biologicky dostupné metabolity s dlouhým řetězcem, které hrají roli při detoxikaci tkání (PXR a PPAR-gama agonistická aktivita) a protizánětlivé (LOX-5). inhibice) mediátory. Proto z mnoha důvodů stojí za prozkoumání suplementace vitaminu E ve stravě jako opatření na podporu fyzického tréninku při prevenci PEM souvisejícího s věkem.

CÍLE Cílem studie je zjistit, zda pravidelná konzumace čokolády funkcionalizované vitamínem E a čokolády bohaté na polyfenoly může podpořit fyzické cvičení s vysokým obsahem bílkovin, aby se zpomalila progrese podvýživy bílkovinné energie u starších lidí před demencí. Konkrétně je primárním cílem prozkoumat, zda pravidelná konzumace čokolády funkcionalizované vitamínem E a čokolády bohaté na polyfenoly a pravidelné cvičení posiluje svalovou hmotu dolních končetin u starších lidí s predemencí. Sekundárními cíli je prozkoumat vliv pravidelné konzumace čokolády funkcionalizované vitamínem E a bohaté na polyfenoly a pravidelného cvičení na svalovou sílu, kognitivní funkce, vaskulární funkce, metabolické a fyzické funkce, stejně jako mitochondriální dýchání, cirkadiánní křivku kortizolu, krevní hormony a zánětlivý stav v krvi a mRNA u starších lidí před demencí.

POSTUP Studie bude randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie s paralelními skupinami včetně aktivních kontrolních a zahanbených skupin. Sto padesát jedinců s MCI a subjektivním kognitivním poklesem bez funkčních deficitů bude vyšetřeno na způsobilost a ti, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou potvrzeni a informovaný souhlas bude přidělen k testování a podstoupí předběžná hodnocení (T00). Po předběžném vyhodnocení všichni jedinci zahrnutí do studie projdou 4 až 6týdenní „záběhovou“ fází, během níž bude zavedena vysokoproteinová dieta (HPro) a všichni jedinci budou vyškoleni k implementaci vysoce intenzivního tréninku. program fyzického cvičení (HIT), který bude vypracován během studia. Bezprostředně po „záběhu“ bude provedeno vyhodnocení před intervencí (T0). V důsledku toho budou účastníci stabilizovaní na HPro Diet + HIT, což bude běžná léčba pro všechny účastníky, náhodně přiřazeni (s využitím online statistického výpočetního webového programu) do jedné ze tří větví nutriční intervence, ve které se účinek vitaminu E (VE) bude zkoumán samostatně nebo v kombinaci s účinkem čokoládových polyfenolů (HPP) ve srovnání s kontrolním ošetřením. Intervence potrvá šest měsíců; hodnocení bude provedeno po třech měsících (v polovině intervence) a na konci intervence (T1 a T2). Kontrolní hodnocení bude provedeno tři měsíce po ukončení intervence po obnovení výchozích podmínek stravy a fyzické aktivity (T3). Každá skupina bude mít 27 účastníků; na základě předchozích studií byl odhadnut 20% výpadek.

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU Navrhovaná velikost vzorku je 75 (25 pro každou skupinu) podle alfa = 0,05 a síly = 0,8. Hlavním výsledkem je "svalová hmota" a pro všechny skupiny bude léčba trvat 6 měsíců. Za 6 měsíců se v cílové populaci předpokládá ztráta svalové hmoty 1,0–1,5 % (+/- 0,5 %) [5]. V kontrolní skupině (skupina A), která zahrnuje osoby podstupující cílené cvičení, je očekávaný nárůst 2 % (+-0,5 %) [5]. V léčebných skupinách (skupiny B a C) je medián očekávaného zvýšení při druhém sledování 4 % (+-0,5 %) a 1,5 % (+-0,5 %) po 6 měsících [6]. Míra ztrát při sledování, odvozená z předchozích studií, je 20 % (+-2 %) [7]. Předpokládá se, že korelace mezi opakovanými měřeními je 0,5, rozptyl vysvětlený efektem mezi subjekty 6,25 a rozptyl chyb 65. Všechny odhady byly provedeny pomocí Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) příkazem "power repeat". 14.

STATISTICKÁ ANALÝZA Statistická analýza bude provedena pod dohledem odborníka na biostatistiku (dr. Gili, na Koordinační jednotce) a za podpory softwaru LIPOSTAR poskytnutého externím spolupracovníkem C2. K výpočtu rozdílu mezi skupinami bude použita dvoucestná opakovaná měření ANOVA, zahrnující věk a pohlaví jako kovariáty, s „časem“ jako faktorem v rámci skupiny a „léčbou“ jako faktorem mezi skupinami. Za přítomnosti významných účinků budou provedeny vícenásobné srovnávací testy s Bonferroniho korekcí. Rodinná alfa hladina pro významnost bude pro všechny analýzy nastavena na 0,05 (dvoustranné), s Bonferroniho korekcí v případě potřeby.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Nežádoucí účinky mohou souviset s procedurami hodnocení: síla, dobrovolná aktivace a elektricky vyvolané potenciální testy mohou způsobit bolestivost svalů a nepohodlí během procedur. V případě přetrvávajícího nepohodlí bude postup okamžitě zastaven. Nežádoucí účinek může být také způsoben odběrem krve a svalovou biopsií: subjekty mohou pociťovat některé nežádoucí účinky související s odběrem krve v místě odběru, který se obvykle vyskytuje mezi následujícími dny. Subjekty mohou také pociťovat určitou bolestivost v místě biopsie, svalové napětí a únavu během několika dnů po provedení biopsie. V případě těchto příhod bude subjekt sledován a bude informován rodinný lékař.

VÝBOR PRO MONITOROVÁNÍ ÚDAJŮ A BEZPEČNOSTI Každý účastník si bude vést deník, který bude vyšetřovatelé a spolupracovníci každý týden kontrolovat. Do deníku účastníci uvedou informace o možných nežádoucích příhodách způsobených hodnotícími procedurami nebo souvisejících se stravou a tréninkem, veškeré důležité body o reakci na intervence, případné nepohodlí, které se během tréninku nebo po něm vyskytly, nebo poznámky týkající se stravy a suplementace. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni z Gastroenterologické divize Univerzitní nemocnice v Anconě v Itálii bude sloužit jako externí vědecký supervizor klinického hodnocení. Je odborníkem na klinické a preklinické studie lidské výživy a metabolismu. Poradí s konkrétními Kód: CHOKO-AGE Data: 10/06/2021 Verze:1 30 úkolů a bude monitorovat různé fáze klinického hodnocení od organizace až po implementaci činností, sběr dat a hodnocení/interpretaci. Pro sledování klinického hodnocení budou přijaty standardy zajišťování kvality Univerzity ve Veroně. Delegát této univerzity bude nominován, aby provedl monitorování různých fází zkoušky s využitím interních SOP. Celý soubor klinických postupů, činnost operátora a sběr experimentálních dat budou ověřeny během série návštěv monitorem, které proběhnou na začátku a na konci každého časového bodu studie (čas T00 až T3).