Chocolate y ejercicio físico para reducir la desnutrición en ancianos predemencia (Choko-AGE)

ANTECEDENTES Los adultos mayores son particularmente vulnerables a la desnutrición, un estado resultante de una ingesta o absorción de alimentos defectuosa (deficiencias de nutrientes) que conduce a una composición corporal alterada y pérdida de peso. La pérdida de masa muscular es un inconveniente importante de esta afección y un síntoma de desnutrición proteico-energética (PEM, por sus siglas en inglés) y reprogramación metabólica de los tejidos que aumentan el proceso de envejecimiento. Estos cambios mantienen la resistencia a la insulina y el metabolismo mitocondrial deteriorado de órganos y tejidos críticos, incluido el músculo esquelético. La prevención de la desnutrición es fundamental. La desnutrición se correlaciona con un deterioro acelerado y general de las condiciones de salud (empeorando tanto los aspectos físicos como cognitivos/mentales), aumentando así el riesgo de fragilidad y, finalmente, acelerando el deterioro físico y cognitivo. Bajo estas circunstancias, la mayoría de las personas experimentan una pérdida significativa de la función locomotora, con una disminución significativa en la calidad de vida y un alto riesgo de caídas que a menudo representa el evento terminal en la vida. Estos factores pueden reducir el umbral de fragilidad de los mayores, con la consiguiente pérdida de adaptabilidad, característica esencial del envejecimiento exitoso. Este proceso de deterioro de la movilidad es multifactorial y también incluye la disminución de la función cognitiva, el aumento de la fragilidad ósea y la reducción de la flexibilidad de las articulaciones.

Fuerte evidencia sugiere que el envejecimiento y el deterioro cognitivo están asociados con la desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (eje HPA), con un claro aumento en los niveles de cortisol. Los efectos del hipercortisolismo son de largo alcance y afectan ampliamente al músculo esquelético, lo que lleva a una sarcopenia y fragilidad significativas. Es bien sabido que la actividad del eje HPA está alterada en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Esta desregulación induce un aumento en los niveles de cortisol. Los altos niveles de cortisol, una de las hormonas más catabólicas, también conducen a una sarcopenia notable. Los aspectos mecanicistas incluyen efectos antagónicos sobre el eje de la insulina (resistencia secundaria a la insulina) y la consiguiente reprogramación metabólica de los tejidos para la gluconeogénesis sostenida por precursores no carbohidratos que incluyen aminoácidos derivados de la degradación proteolítica de las proteínas musculares. La comorbilidad en personas frágiles puede sostener aún más la secreción y los efectos metabólicos del cortisol, especialmente la desnutrición y la PEM. Algunos de nosotros mostramos previamente que los niveles de cortisol son significativamente más altos en pacientes con EA y la gravedad de los síntomas conductuales y, lo que es más importante, los cambios en la masa corporal, se correlacionan significativamente con los niveles de cortisol. Por lo tanto, los niveles de cortisol, que no se evalúan regularmente en pacientes con EA, ayudarían a predecir pacientes con riesgo de pérdida de peso.

Además, hallazgos recientes revelaron una disminución significativa en los niveles de cortisol en respuesta a la actividad física crónica en individuos sanos y pacientes con demencia. El tratamiento con actividad física (PT) es un tratamiento no farmacológico con gran potencial para atenuar el deterioro cognitivo en ancianos sanos. En pacientes con Deterioro Cognitivo Leve (DCL) se observó que 6 meses de PT mejoran significativamente el IMC, la Prueba de Marcha de 6' (6MWT), la presión arterial sistólica y diastólica, la glucosa, el colesterol y los triglicéridos. Es importante destacar que el PT se puede realizar preferentemente como intervalos de alta intensidad aeróbica (85-95% de la frecuencia cardíaca máxima) (HIT), ya que esto produce efectos superiores sobre el sistema cardiovascular en comparación con el PT de intensidad moderada o baja. El HIT se ha aplicado con éxito en personas mayores (8,9) y en poblaciones frágiles, como pacientes con insuficiencia cardíaca.

Junto con la actividad física, se informa que los macro y micronutrientes interactúan con la actividad del eje HPA y ayudan a reducir los niveles de cortisol. Los polifenoles del chocolate parecen tener efectos significativos tanto en el bienestar mental como en los síntomas metaboinflamatorios de la exposición crónica a dicha hormona del estrés (3,11-13). Los flavonoides derivados del cacao pueden reducir los niveles de la hormona activa cortisol. Mecánicamente, estas moléculas naturales inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD) tipo 1, una enzima involucrada en la reducción de la cortisona a la forma activa de cortisol. La ingesta de estos y muchos otros micronutrientes y factores homeostáticos disminuye con el envejecimiento debido al empeoramiento general de la cantidad y calidad de la ingesta de alimentos. Junto con los micronutrientes, la ingesta de proteínas es un aspecto crítico y un factor de riesgo importante para PEM y fragilidad. Se ha demostrado que la suplementación nutricional para personas frágiles ralentiza su declive funcional, mejorando tanto la masa muscular como la fuerza, especialmente si se combina con actividad física. Ahora se establece que las recomendaciones nutricionales, incluida la ingesta adecuada de proteínas y micronutrientes, son importantes para una mejor calidad de vida en los ancianos, que es un enfoque de manejo común de las personas mayores frágiles o en riesgo de desarrollar fragilidad.

La vitamina E es un micronutriente esencial liposoluble con propiedades únicas como antioxidante y factor de protección celular. Está presente en las membranas celulares de todos los tejidos para eliminar los radicales peroxilo formados por el ataque de los radicales libres a los ácidos grasos poliinsaturados. Esta función es particularmente importante para prevenir el daño mitocondrial y la liberación incontrolada de radicales libres de estos orgánulos en el músculo. Su ingesta y función como factor de protección celular y modulador del sistema inmunitario puede verse comprometida en el adulto mayor (20); además, estudios preclínicos y experimentales en humanos muestran que la vitamina E influye positivamente en la proliferación, diferenciación, supervivencia, reparación de membranas, eficiencia mitocondrial, masa muscular, propiedades contráctiles de los músculos y capacidad de ejercicio de los mioblastos. Además, estudios recientes sobre el metabolismo humano de la vitamina E demostraron que la biotransformación de esta vitamina en los tejidos humanos forma metabolitos de cadena larga biodisponibles con un papel como desintoxicante tisular (actividad agonista de PXR y PPAR-gamma) y antiinflamatorio (LOX-5 inhibición) mediadores. Por lo tanto, por múltiples razones, vale la pena investigar la suplementación con vitamina E en la dieta como una medida para apoyar el entrenamiento físico en la prevención de la PEM asociada con la edad.

OBJETIVOS El estudio tiene como objetivo investigar si el consumo regular de chocolate rico en polifenoles y funcionalizado con vitamina E puede ayudar al ejercicio físico con una dieta alta en proteínas para ralentizar la progresión de la desnutrición proteico-energética en personas mayores con predemencia. Específicamente, el objetivo principal es investigar si el consumo regular de chocolate rico en polifenoles y funcionalizado con vitamina E y la práctica regular de ejercicio aumentan la masa muscular de las extremidades inferiores en personas mayores con predemencia. Los objetivos secundarios son investigar el efecto del consumo regular de chocolate rico en polifenoles y funcionalizado con vitamina E y la práctica regular de ejercicio sobre la fuerza muscular, la función cognitiva, la función vascular, las funciones metabólicas y físicas, así como la respiración mitocondrial, la curva circadiana de cortisol, hormonas sanguíneas y estado inflamatorio en sangre y ARNm en personas mayores con pre-demencia.

PROCEDIMIENTO El estudio será un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con grupos paralelos que incluyen grupos de control activo y de vergüenza. Ciento cincuenta individuos con DCL y deterioro cognitivo subjetivo sin déficits funcionales serán evaluados para elegibilidad y aquellos que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán confirmados y el consentimiento informado se asignará para la prueba y se someterá a evaluaciones preliminares (T00). Después de la evaluación preliminar, todos los individuos incluidos en el estudio se someterán a una fase de "inicio" de 4 a 6 semanas durante la cual se introducirá la dieta alta en proteínas (HPro) y todos los sujetos serán entrenados para implementar el entrenamiento de alta intensidad. programa de ejercicio físico (HIT) que se desarrollará durante el estudio. Inmediatamente después del "Run-in", se realizará una evaluación previa a la intervención (T0). En consecuencia, los participantes estabilizados con HPro Diet + HIT, que será el tratamiento común para todos los participantes, serán asignados aleatoriamente (utilizando un programa web de computación estadística en línea) a uno de los tres brazos de la intervención nutricional en los que el efecto de la vitamina E (VE) se investigará por separado o combinado con el efecto de los polifenoles del chocolate (HPP) en comparación con el tratamiento de control. La intervención tendrá una duración de seis meses; las valoraciones se realizarán a los tres meses (a la mitad de la intervención) y al final de la intervención (T1 y T2, respectivamente). Se realizará una evaluación de seguimiento a los tres meses de finalizada la intervención tras el restablecimiento de las condiciones basales de alimentación y actividad física (T3). Cada grupo incluirá 27 participantes; se ha estimado una deserción del 20% en base a estudios previos.

CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA El tamaño de muestra propuesto es de 75 (25 para cada grupo), según alfa = 0,05 y potencia = 0,8. El resultado principal es la "masa muscular", y para todos los grupos la duración del tratamiento será de 6 meses. En 6 meses en la población diana, se supone que la pérdida de masa muscular es del 1,0-1,5 % (+/- 0,5 %) [5]. En el grupo Control (Grupo A), que incluye a las personas que realizan ejercicio dirigido, el aumento esperado es del 2% (+-0,5%) [5]. En los grupos de tratamiento (Grupos B y C), la mediana del aumento esperado en el segundo seguimiento es del 4 % (+-0,5 %) y del 1,5 % (+-0,5 %) a los 6 meses [6]. La tasa de pérdidas en el seguimiento, derivada de estudios previos, es del 20% (+-2%) [7]. Se supone que la correlación entre medidas repetidas es 0,5, la varianza explicada por el efecto entre sujetos 6,25 y la varianza del error 65. Todas las estimaciones se realizaron utilizando Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, EE. UU.) mediante el comando "potencia repetida". 14

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se realizará bajo la supervisión de un experto en bioestadística (dr. Gili, en la Unidad Coordinadora) y con el apoyo del software LIPOSTAR proporcionado por el colaborador externo C2. Se utilizará un ANOVA bidireccional de medidas repetidas, que incluye la edad y el sexo como covariables, con "tiempo" como factor dentro del grupo y "tratamiento" como factor entre grupos para calcular la diferencia entre grupos. En presencia de efectos significativos, se realizarán pruebas de comparaciones múltiples con la corrección de Bonferroni. El nivel alfa familiar de significación se establecerá en 0,05 (dos colas), con la corrección de Bonferroni cuando sea necesario, para todos los análisis.

EFECTOS SECUNDARIOS Los efectos secundarios pueden estar relacionados con los procedimientos de evaluación: las pruebas de fuerza, activación voluntaria y potencial evocado eléctricamente pueden causar dolor muscular y molestias durante los procedimientos. En caso de malestar persistente, el procedimiento se detendrá de inmediato. Además, los efectos secundarios pueden ser causados ​​por la extracción de sangre y la biopsia muscular: los sujetos pueden experimentar algunos efectos secundarios relacionados con la extracción de sangre en el lugar de la extracción, que normalmente ocurre entre los días siguientes. Además, los sujetos pueden experimentar algo de dolor en el sitio de la biopsia, tensión muscular y fatiga en los pocos días posteriores a la toma de la biopsia. En el caso de estos eventos, se realizará un seguimiento del sujeto y se informará al médico de familia.

COMITÉ DE SEGUIMIENTO DE DATOS Y SEGURIDAD Cada participante llevará un diario de registro que será revisado semanalmente por los investigadores y colaboradores. En el diario los participantes incluirán información sobre posibles eventos adversos causados ​​por los procedimientos de evaluación o relacionados con la dieta y el entrenamiento, cualquier punto importante sobre la respuesta a las intervenciones, cualquier posible malestar experimentado durante o después del entrenamiento, o notas sobre la dieta y la suplementación. El Prof. Gianluca-Svegliati Baroni de la División de Gastroenterología del Hospital Universitario de Ancona, Italia, actuará como supervisor científico externo del ensayo clínico. Es experto en estudios clínicos y preclínicos de nutrición y metabolismo humanos. Asesorará sobre tareas específicas y supervisará las diferentes fases del ensayo clínico desde la organización hasta la implementación de actividades, recopilación de datos y evaluación/interpretación. Se adoptarán los estándares de garantía de calidad de la Universidad de Verona para monitorear el ensayo clínico. Se nombrará un delegado de esta Universidad para realizar el seguimiento de las diferentes fases del ensayo utilizando SOP internos. Todo el conjunto de procedimientos clínicos, la actividad del operador y la recopilación de datos experimentales se verificará durante una serie de visitas del monitor que ocurrirán al principio y al final de cada punto de tiempo en el estudio (Tiempo T00 a T3).