Czekolada i ćwiczenia fizyczne w celu zmniejszenia niedożywienia u osób w wieku przed demencją (Choko-AGE)

TŁO Starsze osoby dorosłe są szczególnie narażone na niedożywienie, stan wynikający z nieprawidłowego przyjmowania lub wchłaniania pokarmu (niedobory składników odżywczych), co prowadzi do zmiany składu ciała i utraty wagi. Zanik mięśni jest główną wadą tego stanu i objawem niedożywienia białkowo-energetycznego (PEM) oraz metabolicznego przeprogramowania tkanek, które przyspieszają proces starzenia. Zmiany te podtrzymują oporność na insulinę i upośledzony metabolizm mitochondrialny krytycznych narządów i tkanek, w tym mięśni szkieletowych. Zapobieganie niedożywieniu ma kluczowe znaczenie. Niedożywienie koreluje z przyspieszonym i ogólnym pogorszeniem stanu zdrowia (pogorszenie zarówno aspektów fizycznych, jak i poznawczych/psychicznych), zwiększając w ten sposób ryzyko osłabienia i ostatecznie przyspieszając spadek sprawności fizycznej i poznawczej. W tych okolicznościach większość ludzi doświadcza znacznej utraty funkcji narządu ruchu, ze znacznym spadkiem jakości życia i wysokim ryzykiem upadków, które często stanowią końcowe wydarzenie w życiu. Czynniki te mogą obniżyć próg słabości osób najstarszych, co w konsekwencji prowadzi do utraty zdolności adaptacyjnych, co jest istotną cechą pomyślnego starzenia się. Ten proces pogarszania się ruchomości jest wieloczynnikowy i obejmuje również spadek funkcji poznawczych, zwiększoną łamliwość kości i zmniejszoną elastyczność stawów.

Silne dowody sugerują, że starzenie się i pogorszenie funkcji poznawczych są związane z dysregulacją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (osi HPA), z wyraźnym wzrostem poziomu kortyzolu. Skutki hiperkortyzolizmu są dalekosiężne, wpływając szeroko na mięśnie szkieletowe, prowadząc w ten sposób do znacznej sarkopenii i kruchości. Dobrze wiadomo, że aktywność osi HPA jest upośledzona u pacjentów z chorobą Alzheimera (AD). Ta dysregulacja powoduje wzrost poziomu kortyzolu. Wysoki poziom kortyzolu, jednego z najsilniej katabolicznych hormonów, również prowadzi do zauważalnej sarkopenii. Aspekty mechanistyczne obejmują antagonistyczne działanie na oś insuliny (wtórna oporność na insulinę) iw konsekwencji metaboliczne przeprogramowanie tkanek do glukoneogenezy podtrzymywanej przez prekursory niewęglowodanowe, które obejmują aminokwasy pochodzące z proteolitycznej degradacji białek mięśniowych. Współwystępowanie u osób słabych może dodatkowo podtrzymywać wydzielanie i efekty metaboliczne kortyzolu, zwłaszcza niedożywienie i PEM. Niektórzy z nas wykazali wcześniej, że poziom kortyzolu jest istotnie wyższy u pacjentów z AZS i nasileniem objawów behawioralnych, a co ważniejsze, zmiany masy ciała są istotnie skorelowane z poziomem kortyzolu. Dlatego poziomy kortyzolu, które nie są regularnie oceniane u pacjentów z AD, pomogłyby przewidzieć pacjentów zagrożonych utratą masy ciała.

Co więcej, ostatnie odkrycia ujawniły znaczny spadek poziomu kortyzolu w odpowiedzi na przewlekłą aktywność fizyczną u osób zdrowych i pacjentów z demencją. Terapia aktywnością fizyczną (PT) jest niefarmakologicznym sposobem leczenia o dużym potencjale w zakresie łagodzenia pogorszenia funkcji poznawczych u zdrowych osób starszych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) zaobserwowano, że 6-miesięczna PT znacząco poprawia BMI, 6' test marszu (6MWT), skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, poziom glukozy, cholesterolu i triglicerydów. Co ważne, PT można korzystnie wykonywać w interwałach o wysokiej intensywności tlenowej (85-95% maksymalnej częstości akcji serca) (HIT), ponieważ daje to lepszy wpływ na układ sercowo-naczyniowy w porównaniu z PT o umiarkowanej lub niskiej intensywności. HIT jest z powodzeniem stosowany u osób starszych (8,9) oraz w populacjach słabych, takich jak pacjenci z niewydolnością serca.

Wraz z aktywnością fizyczną, makro- i mikroelementy wpływają na aktywność osi HPA i pomagają obniżyć poziom kortyzolu. Wydaje się, że polifenole czekoladowe mają znaczący wpływ na samopoczucie psychiczne i objawy metabozapalne przewlekłego narażenia na taki hormon stresu (3,11-13). Flawonoidy pochodzące z kakao mogą obniżać poziom aktywnego hormonu kortyzolu. Mechanicznie te naturalne cząsteczki hamują dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową (11β-HSD) typu 1, enzym biorący udział w redukcji kortyzonu do aktywnej postaci kortyzolu. Spożycie tych i wielu innych mikroelementów oraz czynników homeostatycznych zmniejsza się wraz z wiekiem na skutek ogólnego pogarszania się ilości i jakości przyjmowanych pokarmów. Wraz z mikroskładnikami odżywczymi spożycie białka jest kluczowym aspektem i głównym czynnikiem ryzyka PEM i osłabienia. Wykazano, że suplementacja żywieniowa osób słabych spowalnia ich spadek funkcjonalny, poprawiając zarówno masę mięśniową, jak i siłę, szczególnie jeśli jest połączona z aktywnością fizyczną. Obecnie ustalono, że zalecenia żywieniowe, w tym odpowiednie spożycie białka i mikroelementów, są ważne dla lepszej jakości życia osób starszych, co jest powszechnym podejściem do leczenia osób starszych, które są słabe lub zagrożone rozwojem słabości.

Witamina E jest rozpuszczalnym w tłuszczach niezbędnym mikroelementem o unikalnych właściwościach jako przeciwutleniacz i czynnik ochrony komórek. Występuje w błonach komórkowych wszystkich tkanek w celu zmiatania rodników nadtlenowych powstałych w wyniku ataku wolnych rodników na wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Ta funkcja jest szczególnie ważna, aby zapobiegać uszkodzeniom mitochondriów i niekontrolowanemu uwalnianiu wolnych rodników z tych organelli w mięśniach. Jego spożycie i działanie jako czynnika ochrony komórek i modulatora układu odpornościowego może być zagrożone u osób starszych (20); ponadto badania przedkliniczne i eksperymentalne na ludziach pokazują, że witamina E pozytywnie wpływa na proliferację mioblastów, różnicowanie, przeżycie, naprawę błon, wydajność mitochondriów, masę mięśniową, właściwości kurczliwości mięśni i wydolność wysiłkową. Ponadto ostatnie badania nad metabolizmem witaminy E u ludzi wykazały, że biotransformacja tej witaminy w tkankach ludzkich tworzy biodostępne długołańcuchowe metabolity pełniące rolę detoksykacji tkanek (aktywność agonisty PXR i PPAR-gamma) oraz przeciwzapalnej (LOX-5 hamowanie) mediatory. Dlatego z wielu powodów warto zbadać suplementację witaminy E w diecie jako środek wspomagający trening fizyczny w zapobieganiu PEM związanemu z wiekiem.

CELE Badanie ma na celu zbadanie, czy regularne spożywanie czekolady bogatej w polifenole i funkcjonalizowanej witaminą E może wspierać dietę wysokobiałkową związaną z wysiłkiem fizycznym, aby spowolnić postęp niedożywienia białkowo-energetycznego u osób w podeszłym wieku przed demencją. W szczególności głównym celem jest zbadanie, czy regularne spożywanie czekolady z funkcjonalną witaminą E i bogatej w polifenole oraz regularne ćwiczenia zwiększają masę mięśniową kończyn dolnych u osób w podeszłym wieku ze stanem przed demencją. Celem drugorzędnym jest zbadanie wpływu regularnego spożywania czekolady wzbogaconej witaminą E i bogatej w polifenole oraz regularnych ćwiczeń fizycznych na siłę mięśni, funkcje poznawcze, funkcje naczyniowe, funkcje metaboliczne i fizyczne, a także oddychanie mitochondrialne, dobową krzywą kortyzolu, hormony we krwi oraz stan zapalny we krwi i mRNA u osób w podeszłym wieku przed demencją.

PROCEDURA Badanie będzie randomizowaną, podwójnie zaślepioną, kontrolowaną próbą z równoległymi grupami, w tym aktywnymi grupami kontrolnymi i wstydliwymi. Sto pięćdziesiąt osób z MCI i subiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych bez deficytów funkcjonalnych zostanie poddanych badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności, a te, które spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, zostaną potwierdzone, a świadoma zgoda zostanie przydzielona do testów i poddana wstępnej ocenie (T00). Po wstępnej ocenie wszystkie osoby objęte badaniem przejdą 4 do 6-tygodniową fazę „wprowadzenia”, podczas której zostanie wprowadzona dieta wysokobiałkowa (HPro) i wszyscy uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie realizacji treningu o wysokiej intensywności program ćwiczeń fizycznych (HIT), który zostanie opracowany podczas badania. Bezpośrednio po „Dotarciu” zostanie przeprowadzona ocena przedinterwencji (T0). W związku z tym uczestnicy, którzy ustabilizowali się na diecie HPro Diet + HIT, która będzie wspólną terapią dla wszystkich uczestników, zostaną losowo przydzieleni (z wykorzystaniem internetowego programu do obliczeń statystycznych) do jednego z trzech ramion interwencji żywieniowej, w których wpływ witaminy E (VE) będzie badany osobno lub w połączeniu z wpływem polifenoli czekolady (HPP) w porównaniu z traktowaniem kontrolnym. Interwencja potrwa sześć miesięcy; oceny zostaną przeprowadzone po trzech miesiącach (w połowie interwencji) i na końcu interwencji (odpowiednio T1 i T2). Ocena kontrolna zostanie przeprowadzona po trzech miesiącach od zakończenia interwencji po przywróceniu wyjściowych warunków diety i aktywności fizycznej (T3). Każda grupa będzie liczyć 27 uczestników; 20% rezygnacja została oszacowana na podstawie wcześniejszych badań.

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Proponowana wielkość próby to 75 (po 25 dla każdej grupy), zgodnie z alfa = 0,05 i mocą = 0,8. Głównym rezultatem jest „masa mięśniowa”, a dla wszystkich grup czas trwania leczenia wyniesie 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy w populacji docelowej przyjmuje się utratę masy mięśniowej na poziomie 1,0-1,5% (+/- 0,5%) [5]. W grupie kontrolnej (Grupa A), która obejmuje osoby poddawane ukierunkowanym ćwiczeniom, oczekiwany wzrost wynosi 2% (+-0,5%) [5]. W grupach terapeutycznych (Grupy B i C) mediana oczekiwanego wzrostu w drugiej obserwacji wynosi 4% (+-0,5%) i 1,5% (+-0,5%) po 6 miesiącach [6]. Odsetek utraconych wyników w okresie obserwacji, wywiedziony z wcześniejszych badań, wynosi 20% (+-2%) [7]. Zakłada się, że korelacja między powtarzanymi pomiarami wynosi 0,5, wariancja wyjaśniona efektem międzyosobniczym 6,25, a wariancja błędu 65. Wszystkie oszacowania przeprowadzono przy użyciu Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) za pomocą polecenia „power repeat”. 14.

ANALIZA STATYSTYCZNA Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona pod nadzorem eksperta w dziedzinie biostatystyki (dr Gili, w Jednostce Koordynatora) oraz przy wsparciu oprogramowania LIPOSTAR dostarczonego przez zewnętrznego współpracownika C2. Do obliczenia różnicy między grupami zostanie wykorzystana dwukierunkowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami, w tym wiek i płeć jako współzmienne, z „czasem” jako czynnikiem wewnątrzgrupowym i „leczenie” jako czynnikiem międzygrupowym. W przypadku wystąpienia istotnych efektów przeprowadzone zostaną testy porównań wielokrotnych z poprawką Bonferroniego. Rodzinny poziom alfa dla istotności zostanie ustalony na 0,05 (dwa ogony), z poprawką Bonferroniego w razie potrzeby, dla wszystkich analiz.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Działania niepożądane mogą być związane z procedurami oceny: test siły, dobrowolnej aktywacji i potencjałów wywołanych elektrycznie może powodować bolesność mięśni i dyskomfort podczas zabiegów. W przypadku utrzymującego się dyskomfortu zabieg zostanie natychmiast przerwany. Efekt uboczny może być również spowodowany pobraniem krwi i biopsją mięśnia: pacjenci mogą odczuwać pewne skutki uboczne związane z pobraniem krwi w miejscu pobrania, co zwykle następuje między kolejnymi dniami. Ponadto pacjenci mogą odczuwać bolesność w miejscu biopsji, napięcie mięśni i zmęczenie w ciągu kilku dni po pobraniu biopsji. W przypadku wystąpienia tych zdarzeń pacjent będzie monitorowany i poinformowany o tym lekarz rodzinny.

KOMITET MONITORUJĄCY DANE I BEZPIECZEŃSTWO Każdy uczestnik będzie prowadził dziennik, który będzie sprawdzany co tydzień przez badaczy i współpracowników. W dzienniczku uczestnicy będą umieszczać informacje o ewentualnych zdarzeniach niepożądanych spowodowanych procedurami oceny lub związanych z dietą i treningiem, wszelkich ważnych punktach dotyczących odpowiedzi na interwencje, ewentualnych dolegliwościach odczuwanych podczas lub po treningu, czy też notatki dotyczące diety i suplementacji. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni z Oddziału Gastroenterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Ankonie we Włoszech będzie zewnętrznym kierownikiem naukowym badania klinicznego. Jest ekspertem w zakresie klinicznych i przedklinicznych badań żywienia i metabolizmu człowieka. Doradzi w zakresie konkretnych zadań i będzie monitorował różne fazy badania klinicznego od organizacji do realizacji działań, gromadzenia danych i oceny/interpretacji. Do monitorowania badania klinicznego zostaną przyjęte standardy zapewniania jakości Uniwersytetu w Weronie. Delegat tego uniwersytetu zostanie wyznaczony do monitorowania różnych faz badania z wykorzystaniem wewnętrznych procedur operacyjnych. Cały zestaw procedur klinicznych, aktywność operatora i zbieranie danych eksperymentalnych zostaną zweryfikowane podczas serii wizyt monitora, które będą miały miejsce na początku i na końcu każdego punktu czasowego w badaniu (czasy od T00 do T3).