Chokolade og fysisk træning for at mindske fejlernæring hos mennesker i førdemens (Choko-AGE)

BAGGRUND Ældre voksne er særligt sårbare over for underernæring, en tilstand som følge af mangelfuld fødeindtagelse eller -optagelse (næringsstofmangel), der fører til ændret kropssammensætning og vægttab. Muskelsvind er en stor ulempe ved denne tilstand og et symptom på protein-energi underernæring (PEM) og metabolisk omprogrammering af væv, der øger aldringsprocessen. Disse ændringer opretholder insulinresistens og nedsat mitokondriel metabolisme af kritiske organer og væv, herunder skeletmuskulatur. Forebyggelse af underernæring er afgørende. Underernæring korrelerer med et accelereret og generelt fald i helbredstilstande (forværring af både fysiske og kognitive/mentale aspekter), hvilket øger risikoen for skrøbelighed og til sidst accelererer fysisk og kognitiv tilbagegang. Under disse omstændigheder oplever de fleste mennesker et betydeligt tab af bevægelsesfunktion, med et betydeligt fald i livskvalitet og en høj risiko for fald, som ofte repræsenterer den terminale begivenhed i livet. Disse faktorer kan sænke skrøbelighedstærsklen for de ældste med det deraf følgende tab af tilpasningsevne, hvilket er et væsentligt træk ved vellykket aldring. Denne proces med forværring af mobilitet er multifaktoriel og omfatter også fald i kognitiv funktion, øget knogleskørhed og nedsat ledfleksibilitet.

Stærke beviser tyder på, at aldring og kognitiv tilbagegang er forbundet med dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA-aksen), med en klar stigning i cortisolniveauer. Effekterne af hypercortisolisme er vidtrækkende og påvirker skeletmuskulaturen bredt, hvilket fører til betydelig sarkopeni og skrøbelighed. Det er velkendt, at HPA-akseaktivitet er svækket hos patienter med Alzheimers sygdom (AD). Denne dysregulering inducerer en stigning i cortisolniveauer. Høje niveauer af kortisol, et af de mest kataboliske hormoner, fører også til mærkbar sarkopeni. Mekanistiske aspekter omfatter antagonistiske virkninger på insulinaksen (sekundær insulinresistens) og deraf følgende metabolisk omprogrammering af væv til glukoneogenese understøttet af ikke-kulhydratprækursorer, der inkluderer aminosyrer afledt af den proteolytiske nedbrydning af muskelproteiner. Comorbiditet hos skrøbelige mennesker kan yderligere opretholde sekretionen og de metaboliske virkninger af cortisol, især underernæring og PEM. Nogle af os har tidligere vist, at kortisolniveauer er signifikant højere hos patienter med AD og sværhedsgraden af ​​adfærdssymptomer, og endnu vigtigere, ændringer i kropsmasse, signifikant korreleret med cortisolniveauer. Derfor vil cortisolniveauer, som ikke evalueres regelmæssigt hos AD-patienter, hjælpe med at forudsige patienter med risiko for vægttab.

Desuden afslørede de seneste resultater et signifikant fald i cortisolniveauer som reaktion på kronisk fysisk aktivitet hos raske individer og patienter med demens. Fysisk aktivitetsbehandling (PT) er en ikke-farmakologisk behandling med stort potentiale til at dæmpe det kognitive fald hos raske ældre. Hos patienter med mild kognitiv svækkelse (MCI) blev det observeret, at 6 måneders PT signifikant forbedrer BMI, 6' Walking Test (6MWT), systolisk og diastolisk blodtryk, glucose, kolesterol og triglycerider. Vigtigt er det, at PT fortrinsvis kan udføres som intervaller med høj aerob intensitet (85-95 % af maksimal hjertefrekvens) (HIT), da dette giver overlegne effekter på det kardiovaskulære system sammenlignet med PT af moderat eller lav intensitet. HIT er med succes blevet anvendt hos ældre individer (8,9) og i svage populationer såsom patienter med hjertesvigt.

Sammen med fysisk aktivitet rapporteres makro- og mikronæringsstoffer at interagere med aktiviteten af ​​HPA-aksen og hjælpe med at reducere cortisolniveauer. Chokoladepolyfenoler ser ud til at have betydelige effekter med indvirkning på både mentalt velvære og metabo-inflammatoriske symptomer på kronisk eksponering for et sådant stresshormon (3,11-13). Kakao-afledte flavonoider kan sænke niveauet af det aktive hormon kortisol. Mekanistisk hæmmer disse naturlige molekyler 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) type 1, et enzym involveret i at reducere kortison til den aktive form cortisol. Indtaget af disse og mange andre mikronæringsstoffer og homøostatiske faktorer falder med aldring på grund af generel forværring af mængden og kvaliteten af ​​fødeindtagelsen. Sammen med mikronæringsstoffer er proteinindtagelse et kritisk aspekt og en væsentlig risikofaktor for PEM og skrøbelighed. Kosttilskud til svage mennesker har vist sig at bremse deres funktionelle tilbagegang og forbedre både muskelmasse og styrke, især hvis dette kombineres med fysisk aktivitet. Det er nu fastslået, at ernæringsanbefalinger, herunder tilstrækkeligt protein- og mikronæringsstofindtag, er vigtige for en bedre livskvalitet hos ældre, hvilket er en almindelig ledelsestilgang for ældre mennesker, der er svage eller i risiko for at udvikle skrøbelighed.

Vitamin E er et fedtopløseligt essentielt mikronæringsstof med unikke egenskaber som antioxidant og cellebeskyttelsesfaktor. Det er til stede i cellulære membraner i alle væv for at opfange peroxylradikaler dannet ved frie radikaler angreb på flerumættede fedtsyrer. Denne funktion er særlig vigtig for at forhindre mitokondrieskader og ukontrolleret frigivelse af frie radikaler fra disse organeller i musklen. Dets indtagelse og funktion som cellebeskyttelsesfaktor og immunsystemmodulator kan blive kompromitteret hos ældre (20); desuden viser prækliniske og humane eksperimentelle undersøgelser, at E-vitamin positivt påvirker myoblastproliferation, differentiering, overlevelse, membranreparation, mitokondriel effektivitet, muskelmasse, muskelkontraktile egenskaber og træningskapacitet. Nylige undersøgelser af menneskets metabolisme af vitamin E har desuden vist, at biotransformationen af ​​dette vitamin i humant væv danner biotilgængelige langkædede metabolitter med en rolle som vævsafgiftning (PXR og PPAR-gamma-agonistaktivitet) og antiinflammatorisk (LOX-5). hæmning) mediatorer. Derfor er E-vitamintilskud i kosten af ​​flere årsager værd at undersøge som en foranstaltning til at understøtte fysisk træning i forebyggelse af aldersrelateret PEM.

MÅL Undersøgelsen har til formål at undersøge, om regelmæssigt forbrug af vitamin E-funktionaliseret og polyphenol-rig chokolade kan understøtte fysisk træning med høj proteindiæt for at bremse udviklingen af ​​protein-energi underernæring hos ældre mennesker, der er prædemente. Specifikt er det primære formål at undersøge, om regelmæssigt forbrug af vitamin E-funktionaliseret og polyphenolrig chokolade og regelmæssig træning øger muskelmassen i underekstremiteterne hos ældre før demens. De sekundære mål er at undersøge effekten af ​​regelmæssigt forbrug af vitamin E-funktionaliseret og polyfenolrig chokolade og regelmæssig træningspraksis på muskelstyrke, kognitiv funktion, karfunktion, metaboliske og fysiske funktioner samt mitokondriel respiration, døgnrytmekortisolkurve, blodhormoner, og inflammatorisk status i blod og mRNA hos ældre før demens.

PROCEDURE Studiet vil være et randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret forsøg med parallelle grupper inklusive aktive kontrol- og skamgrupper. Et hundrede og halvtreds individer med MCI og subjektiv kognitiv tilbagegang uden funktionelle mangler vil blive screenet for berettigelse, og dem, der overholder inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive bekræftet, og det informerede samtykke vil blive tildelt til test og gennemgå foreløbige evalueringer (T00). Efter foreløbig evaluering vil alle personer, der er inkluderet i undersøgelsen gennemgå en 4 til 6-ugers "Run-in" fase, hvor den høje protein diæt (HPro) vil blive introduceret, og alle forsøgspersoner vil blive trænet i at implementere High-Intensity Training fysisk træning (HIT) program, der vil blive udviklet i løbet af studiet. Umiddelbart efter "Run-in" vil der blive foretaget en præ-intervention (T0) evaluering. Følgelig vil deltagere, der er stabiliseret på HPro Diet + HIT, som vil være den fælles behandling for alle deltagere, tilfældigt tildeles (ved hjælp af et online statistisk computerprogram) til en af ​​de tre arme af ernæringsinterventionen, hvor effekten af ​​E-vitamin (VE) vil blive undersøgt separat eller kombineret med effekten af ​​chokoladepolyphenoler (HPP) sammenlignet med kontrolbehandling. Interventionen vil vare seks måneder; vurderinger vil blive udført efter tre måneder (halvvejs i interventionen) og ved afslutningen af ​​interventionen (henholdsvis T1 og T2). En opfølgende vurdering vil blive udført tre måneder efter afslutningen af ​​interventionen efter genoprettelse af baseline diæt og fysiske aktivitetsforhold (T3). Hver gruppe vil omfatte 27 deltagere; et frafald på 20 % er blevet estimeret baseret på tidligere undersøgelser.

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE Foreslået prøvestørrelse er 75 (25 for hver gruppe), ifølge alfa = 0,05 og potens = 0,8. Hovedresultatet er "muskelmasse", og for alle grupperne vil behandlingsvarigheden være 6 måneder. I 6 måneder i målpopulationen antages tabet af muskelmasse at være 1,0-1,5 % (+/- 0,5 %) [5]. I kontrolgruppe (Gruppe A), som omfatter personer, der gennemgår målrettet motion, er den forventede stigning på 2 % (+-0,5 %). [5]. I behandlingsgrupperne (Gruppe B og C) er den gennemsnitlige forventede stigning ved anden opfølgning 4 % (+-0,5 %) og 1,5 % (+-0,5 %) efter 6 måneder [6]. Andelen af ​​tab ved opfølgning, afledt af tidligere undersøgelser, er 20% (+-2%) [7]. Korrelation mellem gentagne mål antages at være 0,5, varians forklaret ved mellem-emner-effekten 6,25 og fejlvarians 65. Alle estimater blev udført ved hjælp af Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) ved "power repeated"-kommando. 14.

STATISTISK ANALYSE Statistisk analyse vil blive udført under opsyn af en ekspert i biostatistik (dr. Gili, ved koordinatorenheden) og med støtte fra LIPOSAR-software leveret af ekstern samarbejdspartner C2. En to-vejs gentagne målinger af ANOVA, inklusive alder og køn som kovariater, med "tid" som inden for gruppe faktor og "behandling" som mellem-gruppe faktor vil blive brugt til at beregne forskel mellem grupper. Ved tilstedeværelse af signifikante effekter vil der blive udført flere sammenligningstests med Bonferronis korrektion. Det familiemæssige alfa-niveau for signifikans vil blive sat til 0,05 (two-tails), med Bonferronis korrektion, når det er nødvendigt, for alle analyserne.

BIVIRKNINGER Bivirkninger kan være relateret til vurderingsprocedurerne: styrke, frivillig aktivering og elektrisk fremkaldte potentielle tests kan forårsage muskelømhed og ubehag under procedurerne. I tilfælde af vedvarende ubehag vil proceduren blive stoppet øjeblikkeligt. Bivirkninger kan også være forårsaget af blodudtagning og muskelbiopsi: forsøgspersoner kan opleve nogle bivirkninger relateret til blodudtagningen på udtagningsstedet, som normalt opstår mellem de følgende dage. Forsøgspersoner kan også opleve en vis ømhed på stedet for biopsien, muskelspænding og træthed i de få dage efter biopsi blev taget. I tilfælde af disse hændelser vil patienten blive overvåget, og familielægen vil blive informeret.

DATA- OG SIKKERHEDSOVERVÅGNINGSKOMITÉ En log-dagbog vil blive ført af hver deltager og vil blive kontrolleret ugentligt af efterforskerne og samarbejdspartnere. I dagbogen vil deltagerne inkludere information om mulige uønskede hændelser forårsaget af vurderingsprocedurer eller relateret til diæt og træning, eventuelle vigtige punkter om responsen på interventionerne, eventuelt ubehag oplevet under eller efter træningen eller noter vedrørende kost og kosttilskud. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni fra Gastroenterology Division på Universitetshospitalet i Ancona, Italien, vil fungere som ekstern videnskabelig supervisor af det kliniske forsøg. Han er ekspert i kliniske og prækliniske undersøgelser af menneskelig ernæring og stofskifte. Han vil rådgive om specifik kode: CHOKO-AGE Data: 10/06/2021 Version:1 30 opgaver og overvåge de forskellige faser af kliniske forsøg fra organisation til implementering af aktiviteter, dataindsamling og evaluering/fortolkning. Kvalitetssikringsstandarderne fra University of Verona vil blive vedtaget for at overvåge det kliniske forsøg. En delegeret fra dette universitet vil blive nomineret til at udføre overvågningen af ​​de forskellige faser af forsøget ved hjælp af interne SOP'er. Hele sæt af kliniske procedurer, operatørens aktivitet og indsamling af eksperimentelle data vil blive verificeret under en række besøg af monitoren, som vil finde sted i begyndelsen og slutningen af ​​hvert tidspunkt i undersøgelsen (Tid T00 til T3).