Chocolate e exercício físico para reduzir a desnutrição em idosos pré-demenciales (Choko-AGE)

ANTECEDENTES Os adultos mais velhos são particularmente vulneráveis ​​à desnutrição, um estado resultante da ingestão ou absorção deficiente de alimentos (deficiências de nutrientes) que conduz a uma composição corporal alterada e perda de peso. A perda de massa muscular é uma grande desvantagem dessa condição e um sintoma de desnutrição energético-protéica (PEM) e reprogramação metabólica dos tecidos que aumentam o processo de envelhecimento. Essas alterações sustentam a resistência à insulina e prejudicam o metabolismo mitocondrial de órgãos e tecidos críticos, incluindo o músculo esquelético. A prevenção da desnutrição é crítica. A desnutrição se correlaciona com um declínio acelerado e generalizado das condições de saúde (agravando aspectos físicos e cognitivos/mentais), aumentando assim o risco de fragilidade e, finalmente, acelerando o declínio físico e cognitivo. Nestas circunstâncias, a maioria das pessoas experimenta uma perda significativa da função locomotora, com um declínio significativo na qualidade de vida e um alto risco de quedas que muitas vezes representam o evento terminal da vida. Esses fatores podem diminuir o limiar de fragilidade dos longevos, com a consequente perda da adaptabilidade, característica essencial do envelhecimento bem-sucedido. Esse processo de deterioração da mobilidade é multifatorial e também inclui declínio da função cognitiva, aumento da fragilidade óssea e redução da flexibilidade articular.

Fortes evidências sugerem que o envelhecimento e o declínio cognitivo estão associados à desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (eixo HPA), com claro aumento dos níveis de cortisol. Os efeitos do hipercortisolismo são de longo alcance, afetando amplamente o músculo esquelético, levando a significativa sarcopenia e fragilidade. É bem conhecido que a atividade do eixo HPA é prejudicada em pacientes com doença de Alzheimer (DA). Esta desregulação induz um aumento nos níveis de cortisol. Altos níveis de cortisol, um dos hormônios mais catabólicos, também levam a sarcopenia perceptível. Aspectos mecanicistas incluem efeitos antagônicos sobre o eixo da insulina (resistência secundária à insulina) e consequente reprogramação metabólica dos tecidos para a gliconeogênese sustentada por precursores não carboidratos que incluem aminoácidos derivados da degradação proteolítica de proteínas musculares. A comorbidade em pessoas frágeis pode sustentar ainda mais a secreção e os efeitos metabólicos do cortisol, especialmente desnutrição e PEM. Alguns de nós mostraram anteriormente que os níveis de cortisol são significativamente mais altos em pacientes com DA e a gravidade dos sintomas comportamentais e, mais importante, as alterações na massa corporal, significativamente correlacionadas com os níveis de cortisol. Portanto, os níveis de cortisol, que não são avaliados regularmente em pacientes com DA, ajudariam a prever pacientes com risco de perda de peso.

Além disso, descobertas recentes revelaram uma diminuição significativa nos níveis de cortisol em resposta à atividade física crônica em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com demência. O tratamento com atividade física (TF) é um tratamento não farmacológico com grande potencial para atenuar o declínio cognitivo em idosos saudáveis. Em pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), observou-se que 6 meses de TP melhoram significativamente o IMC, o Teste de Caminhada de 6' (6MWT), pressão arterial sistólica e diastólica, glicose, colesterol e triglicerídeos. É importante ressaltar que o PT pode preferencialmente ser realizado como intervalos de alta intensidade aeróbica (85-95% da frequência cardíaca máxima) (HIT), pois isso produz efeitos superiores no sistema cardiovascular em comparação com o PT de intensidade moderada ou baixa. O HIT foi aplicado com sucesso em indivíduos mais velhos (8,9) e em populações frágeis, como pacientes com insuficiência cardíaca.

Juntamente com a atividade física, macro e micronutrientes interagem com a atividade do eixo HPA e ajudam a reduzir os níveis de cortisol. Os polifenóis do chocolate parecem ter efeitos significativos com impacto tanto no bem-estar mental quanto nos sintomas metabo-inflamatórios da exposição crônica a esse hormônio do estresse (3,11-13). Os flavonoides derivados do cacau podem diminuir os níveis do hormônio ativo cortisol. Mecanicamente, essas moléculas naturais inibem a 11β-hidroxiesteróide desidrogenase (11β-HSD) tipo 1, uma enzima envolvida na redução da cortisona à forma ativa cortisol. A ingestão desses e de muitos outros micronutrientes e fatores homeostáticos diminui com o envelhecimento devido à piora geral da quantidade e qualidade da ingestão de alimentos. Juntamente com os micronutrientes, a ingestão de proteínas é um aspecto crítico e um importante fator de risco para DEP e fragilidade. Foi demonstrado que a suplementação nutricional para pessoas frágeis retarda seu declínio funcional, melhorando tanto a massa quanto a força muscular, principalmente se combinada com atividade física. Atualmente, está estabelecido que as recomendações nutricionais, incluindo a ingestão adequada de proteínas e micronutrientes, são importantes para uma melhor qualidade de vida em idosos, o que é uma abordagem comum de gerenciamento de idosos frágeis ou em risco de desenvolver fragilidade.

A vitamina E é um micronutriente essencial lipossolúvel com propriedades únicas como antioxidante e fator de proteção celular. Está presente nas membranas celulares de todos os tecidos para eliminar os radicais peroxil formados pelo ataque dos radicais livres aos ácidos graxos poliinsaturados. Essa função é particularmente importante para evitar danos mitocondriais e a liberação descontrolada de radicais livres dessas organelas no músculo. Sua ingestão e função como fator de proteção celular e modulador do sistema imunológico podem estar comprometidos em idosos (20); além disso, estudos experimentais pré-clínicos e humanos mostram que a vitamina E influencia positivamente a proliferação, diferenciação, sobrevivência, reparo de membrana, eficiência mitocondrial, massa muscular, propriedades contráteis musculares e capacidade de exercício. Além disso, estudos recentes sobre o metabolismo humano da vitamina E demonstraram que a biotransformação dessa vitamina nos tecidos humanos forma metabólitos de cadeia longa biodisponíveis com função de desintoxicação tecidual (atividade agonista de PXR e PPAR-gama) e anti-inflamatória (LOX-5 inibição) mediadores. Portanto, por várias razões, vale a pena investigar a suplementação de vitamina E na dieta como uma medida para apoiar o treinamento físico na prevenção da DEP associada à idade.

OBJETIVOS O estudo tem como objetivo investigar se o consumo regular de chocolate funcionalizado com vitamina E e rico em polifenóis pode auxiliar na prática de exercícios físicos e dieta hiperproteica para retardar a progressão da desnutrição energético-protéica em idosos pré-demenciados. Especificamente, o objetivo principal é investigar se o consumo regular de chocolate funcionalizado com vitamina E e rico em polifenóis e a prática regular de exercícios aumentam a massa muscular de membros inferiores em idosos pré-demenciados. Os objetivos secundários são investigar o efeito do consumo regular de chocolate funcionalizado com vitamina E e rico em polifenóis e da prática regular de exercícios na força muscular, função cognitiva, função vascular, funções metabólicas e físicas, bem como respiração mitocondrial, curva circadiana de cortisol, hormônios sanguíneos e estado inflamatório no sangue e mRNA em idosos com pré-demência.

PROCEDIMENTO O estudo será randomizado, duplo-cego, controlado com grupos paralelos incluindo controle ativo e grupos de vergonha. Cento e cinquenta indivíduos com CCL e declínio cognitivo subjetivo sem déficits funcionais serão triados para elegibilidade e aqueles que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão serão confirmados e o consentimento informado será alocado para testes e avaliações preliminares (T00). Após avaliação preliminar, todos os indivíduos incluídos no estudo passarão por uma fase "Run-in" de 4 a 6 semanas, durante a qual será introduzida a dieta hiperproteica (HPro) e todos os sujeitos serão treinados para a execução do Treinamento de Alta Intensidade programa de exercícios físicos (HIT) que será desenvolvido durante o estudo. Imediatamente após o "Run-in", será realizada uma avaliação pré-intervenção (T0). Consequentemente, os participantes estabilizados no HPro Diet + HIT, que será o tratamento comum para todos os participantes, serão designados aleatoriamente (utilizando um programa de computação estatística on-line) para um dos três braços da intervenção nutricional em que o efeito da vitamina E (VE) serão investigados separadamente ou combinados com o efeito dos polifenóis do chocolate (HPP) em relação ao tratamento controle. A intervenção terá duração de seis meses; as avaliações serão realizadas após três meses (na metade da intervenção) e ao final da intervenção (T1 e T2, respectivamente). Uma avaliação de acompanhamento será realizada três meses após o término da intervenção após a restauração da dieta basal e das condições de atividade física (T3). Cada grupo incluirá 27 participantes; uma desistência de 20% foi estimada com base em estudos anteriores.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA O tamanho amostral proposto é 75 (25 para cada grupo), de acordo com alfa = 0,05 e poder = 0,8. O desfecho principal é "massa muscular", e para todos os grupos a duração do tratamento será de 6 meses. Em 6 meses na população-alvo, a perda de massa muscular é assumida como 1,0-1,5% (+/- 0,5%) [5]. No grupo Controle (Grupo A), que inclui pessoas que realizam exercícios direcionados, o aumento esperado é de 2% (+-0,5%) [5]. Nos grupos de tratamento (Grupos B e C), o aumento médio esperado no segundo acompanhamento é de 4% (+-0,5%) e 1,5% (+-0,5%) em 6 meses [6]. A taxa de perda de seguimento, derivada de estudos anteriores, é de 20% (+-2%) [7]. A correlação entre medidas repetidas é assumida como 0,5, a variância explicada pelo efeito entre sujeitos 6,25 e a variância do erro 65. Todas as estimativas foram realizadas usando Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA) pelo comando "power repeat". 14.

ANÁLISE ESTATÍSTICA A análise estatística será realizada sob a supervisão de um especialista em bioestatística (dr. Gili, na Unidade Coordenadora) e com o apoio do software LIPOSTAR fornecido pelo colaborador externo C2. Uma ANOVA de medidas repetidas bidirecionais, incluindo idade e gênero como covariáveis, com "tempo" como fator dentro do grupo e "tratamento" como fator entre grupos será utilizada para calcular a diferença entre os grupos. Na presença de efeitos significativos, serão realizados testes de comparações múltiplas com correção de Bonferroni. O nível alfa familiar de significância será fixado em 0,05 (duas caudas), com correção de Bonferroni quando necessário, para todas as análises.

EFEITOS COLATERAIS Os efeitos colaterais podem estar relacionados aos procedimentos de avaliação: testes de força, ativação voluntária e potencial evocado elétrico podem causar dores musculares e desconforto durante os procedimentos. Em caso de desconforto persistente, o procedimento será interrompido imediatamente. Além disso, o efeito colateral pode ser causado pela coleta de sangue e biópsia muscular: os indivíduos podem experimentar alguns efeitos colaterais relacionados à coleta de sangue no local da coleta, que normalmente ocorre entre os dias seguintes. Além disso, os indivíduos podem sentir alguma dor no local da biópsia, rigidez muscular e fadiga poucos dias após a realização da biópsia. No caso destes eventos, o sujeito será monitorizado e o médico de família será informado.

COMISSÃO DE MONITORAMENTO DE DADOS E SEGURANÇA Um diário de bordo será mantido por cada participante e será verificado semanalmente pelos investigadores e colaboradores. No diário os participantes incluirão informações sobre possíveis eventos adversos causados ​​pelos procedimentos de avaliação ou relacionados à dieta e treinamento, pontos importantes sobre a resposta às intervenções, possíveis desconfortos experimentados durante ou após o treinamento ou anotações sobre dieta e suplementação. O Prof. Gianluca-Svegliati Baroni, da Divisão de Gastroenterologia do Hospital Universitário de Ancona, Itália, atuará como supervisor científico externo do ensaio clínico. Ele é especialista em estudos clínicos e pré-clínicos de nutrição e metabolismo humanos. Ele aconselhará sobre tarefas específicas e monitorará as diferentes fases do ensaio clínico, desde a organização até a implementação das atividades, coleta de dados e avaliação/interpretação. Os padrões de garantia de qualidade da Universidade de Verona serão adotados para monitorar o ensaio clínico. Um delegado desta Universidade será nomeado para realizar o monitoramento das diferentes fases do ensaio utilizando POPs internos. Todo o conjunto de procedimentos clínicos, atividade do operador e coleta de dados experimentais será verificado durante uma série de visitas do monitor que ocorrerão no início e no final de cada momento do estudo (Tempo T00 a T3).