Chocolat et exercice physique pour réduire la malnutrition chez les personnes âgées pré-démentielles (Choko-AGE)

CONTEXTE Les personnes âgées sont particulièrement vulnérables à la dénutrition, un état résultant d'un apport ou d'une assimilation alimentaire défectueux (carences en nutriments) entraînant une altération de la composition corporelle et une perte de poids. La fonte musculaire est un inconvénient majeur de cette affection et un symptôme de la malnutrition protéino-énergétique (PEM) et de la reprogrammation métabolique des tissus qui accélèrent le processus de vieillissement. Ces changements entretiennent la résistance à l'insuline et altèrent le métabolisme mitochondrial des organes et tissus critiques, y compris le muscle squelettique. La prévention de la dénutrition est essentielle. La dénutrition est corrélée à un déclin accéléré et généralisé des conditions de santé (aggravation des aspects physiques et cognitifs/mentaux), augmentant ainsi le risque de fragilité et finalement accélérant le déclin physique et cognitif. Dans ces circonstances, la majorité des personnes subissent une perte importante de la fonction locomotrice, avec une baisse significative de la qualité de vie, et un risque élevé de chutes qui représente souvent l'événement terminal de la vie. Ces facteurs peuvent abaisser le seuil de fragilité des personnes très âgées, avec pour conséquence une perte d'adaptabilité, caractéristique essentielle d'un vieillissement réussi. Ce processus de détérioration de la mobilité est multifactoriel et comprend également un déclin de la fonction cognitive, une fragilité osseuse accrue et une flexibilité articulaire réduite.

Des preuves solides suggèrent que le vieillissement et le déclin cognitif sont associés à une dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA), avec une nette augmentation des niveaux de cortisol. Les effets de l'hypercortisolisme sont considérables, affectant largement le muscle squelettique, entraînant ainsi une sarcopénie et une fragilité importantes. Il est bien connu que l'activité de l'axe HPA est altérée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA). Cette dérégulation induit une augmentation des niveaux de cortisol. Des niveaux élevés de cortisol, l'une des hormones les plus cataboliques, entraînent également une sarcopénie notable. Les aspects mécanistes comprennent des effets antagonistes sur l'axe de l'insuline (résistance secondaire à l'insuline) et une reprogrammation métabolique conséquente des tissus vers une gluconéogenèse soutenue par des précurseurs non glucidiques qui incluent des acides aminés dérivés de la dégradation protéolytique des protéines musculaires. La comorbidité chez les personnes fragiles peut encore entretenir la sécrétion et les effets métaboliques du cortisol, en particulier la dénutrition et la PEM. Certains d'entre nous ont déjà montré que les niveaux de cortisol sont significativement plus élevés chez les patients atteints de MA et la gravité des symptômes comportementaux, et plus important encore, les changements de masse corporelle, significativement corrélés aux niveaux de cortisol. Par conséquent, les niveaux de cortisol, qui ne sont pas régulièrement évalués chez les patients atteints de MA, aideraient à prédire les patients à risque de perte de poids.

De plus, des découvertes récentes ont révélé une diminution significative des niveaux de cortisol en réponse à l'activité physique chronique chez les personnes en bonne santé et les patients atteints de démence. Le traitement par l'activité physique (PT) est un traitement non pharmacologique avec un grand potentiel pour atténuer le déclin cognitif chez les personnes âgées en bonne santé. Chez les patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI), il a été observé que 6 mois de PT améliore significativement l'IMC, le test de marche 6' (6MWT), la pression artérielle systolique et diastolique, le glucose, le cholestérol et les triglycérides. Il est important de noter que la PT peut de préférence être entreprise sous forme d'intervalles (HIT) à haute intensité aérobie (85-95 % de la fréquence cardiaque maximale), car cela produit des effets supérieurs sur le système cardiovasculaire par rapport à la PT d'intensité modérée ou faible. La TIH a été appliquée avec succès chez les personnes âgées (8,9) et chez les populations fragiles telles que les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Parallèlement à l'activité physique, les macro et micronutriments interagissent avec l'activité de l'axe HPA et aident à réduire les niveaux de cortisol. Les polyphénols du chocolat semblent avoir des effets significatifs sur le bien-être mental et les symptômes métabo-inflammatoires de l'exposition chronique à une telle hormone de stress (3,11-13). Les flavonoïdes dérivés du cacao peuvent abaisser les niveaux de cortisol, une hormone active. Mécaniquement, ces molécules naturelles inhibent la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase (11β-HSD) de type 1, une enzyme impliquée dans la réduction de la cortisone en cortisol sous forme active. L'apport de ces micronutriments et de nombreux autres facteurs homéostatiques diminue avec l'âge en raison de la détérioration générale de la quantité et de la qualité de l'apport alimentaire. Avec les micronutriments, l'apport en protéines est un aspect critique et un facteur de risque majeur de PEM et de fragilité. Il a été démontré que la supplémentation nutritionnelle pour les personnes fragiles ralentit leur déclin fonctionnel, améliorant à la fois la masse musculaire et la force, en particulier si elle est associée à une activité physique. Il est maintenant établi que les recommandations nutritionnelles, y compris un apport adéquat en protéines et en micronutriments, sont importantes pour une meilleure qualité de vie chez les personnes âgées, ce qui est une approche de prise en charge courante des personnes âgées fragiles ou à risque de développer une fragilité.

La vitamine E est un micronutriment essentiel liposoluble aux propriétés uniques en tant qu'antioxydant et facteur de protection cellulaire. Il est présent dans les membranes cellulaires de tous les tissus pour piéger les radicaux peroxyles formés par l'attaque des radicaux libres sur les acides gras polyinsaturés. Cette fonction est particulièrement importante pour prévenir les dommages mitochondriaux et la libération incontrôlée de radicaux libres de ces organites dans le muscle. Son apport et sa fonction de facteur de protection cellulaire et de modulateur du système immunitaire peuvent être compromis chez les personnes âgées (20) ; de plus, des études expérimentales précliniques et humaines montrent que la vitamine E influence positivement la prolifération, la différenciation, la survie, la réparation membranaire, l'efficacité mitochondriale, la masse musculaire, les propriétés contractiles musculaires et la capacité d'exercice des myoblastes. De plus, des études récentes sur le métabolisme humain de la vitamine E ont démontré que la biotransformation de cette vitamine dans les tissus humains forme des métabolites biodisponibles à longue chaîne ayant un rôle de détoxification tissulaire (activité agoniste des PXR et PPAR-gamma) et anti-inflammatoire (LOX-5 inhibition) médiateurs. Par conséquent, pour de multiples raisons, la supplémentation en vitamine E dans l'alimentation en tant que mesure de soutien à l'entraînement physique dans la prévention de la PEM liée à l'âge mérite d'être étudiée.

OBJECTIFS L'étude vise à déterminer si la consommation régulière de chocolat fonctionnalisé en vitamine E et riche en polyphénols peut soutenir un régime alimentaire riche en protéines pour ralentir la progression de la dénutrition protéino-énergétique chez les personnes âgées pré-démentes. Plus précisément, l'objectif principal est d'étudier si la consommation régulière de chocolat fonctionnalisé à la vitamine E et riche en polyphénols et la pratique régulière d'exercices physiques stimulent la masse musculaire des membres inférieurs chez les personnes âgées pré-démentes. Les objectifs secondaires sont d'étudier l'effet de la consommation régulière de chocolat fonctionnalisé à la vitamine E et riche en polyphénols et de la pratique régulière d'exercices physiques sur la force musculaire, la fonction cognitive, la fonction vasculaire, les fonctions métaboliques et physiques, ainsi que la respiration mitochondriale, la courbe circadienne du cortisol, les hormones sanguines et l'état inflammatoire dans le sang et l'ARNm chez les personnes âgées pré-démentielles.

PROCÉDURE L'étude sera un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé avec des groupes parallèles comprenant des groupes de contrôle actif et de honte. Cent cinquante personnes atteintes de MCI et de déclin cognitif subjectif sans déficits fonctionnels seront examinées pour leur éligibilité et celles qui satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion seront confirmées et le consentement éclairé sera attribué pour les tests et subira des évaluations préliminaires (T00). Après une évaluation préliminaire, tous les individus inclus dans l'étude subiront une phase "Run-in" de 4 à 6 semaines au cours de laquelle le régime hyperprotéiné (HPro) sera introduit et tous les sujets seront formés pour mettre en œuvre l'entraînement à haute intensité. programme d'exercice physique (HIT) qui sera développé au cours de l'étude. Immédiatement après le "Run-in", une évaluation pré-intervention (T0) sera entreprise. Par conséquent, les participants stabilisés sur le régime HPro + HIT, qui sera le traitement commun à tous les participants, seront assignés au hasard (à l'aide d'un programme Web de calcul statistique en ligne) à l'un des trois bras de l'intervention nutritionnelle dans lequel l'effet de la vitamine E (VE) sera étudié séparément ou combiné avec l'effet des polyphénols du chocolat (HPP) par rapport au traitement témoin. L'intervention durera six mois; les évaluations seront effectuées après trois mois (à mi-parcours de l'intervention) et à la fin de l'intervention (T1 et T2, respectivement). Une évaluation de suivi sera réalisée trois mois après la fin de l'intervention après le rétablissement des conditions initiales d'alimentation et d'activité physique (T3). Chaque groupe comprendra 27 participants; un abandon de 20% a été estimé sur la base d'études antérieures.

CALCUL DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON La taille de l'échantillon proposé est de 75 (25 pour chaque groupe), selon alpha = 0,05 et puissance = 0,8. Le résultat principal est la « masse musculaire », et pour tous les groupes, la durée du traitement sera de 6 mois. En 6 mois dans la population cible, la perte de masse musculaire est supposée être de 1,0-1,5 % (+/- 0,5 %) [5]. Dans le groupe témoin (groupe A), qui comprend les personnes faisant de l'exercice ciblé, l'augmentation attendue est de 2 % (+-0,5 %) [5]. Dans les groupes de traitement (groupes B et C), l'augmentation médiane attendue au deuxième suivi est de 4 % (+-0,5 %) et de 1,5 % (+-0,5 %) à 6 mois [6]. Le taux de perdu au recul, issu des études précédentes, est de 20 % (+-2 %) [7]. La corrélation entre les mesures répétées est supposée être de 0,5, la variance expliquée par l'effet inter-sujets de 6,25 et la variance d'erreur de 65. Toutes les estimations ont été effectuées à l'aide de Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) par la commande "power repeat". 14.

ANALYSE STATISTIQUE L'analyse statistique sera menée sous la supervision d'un expert en biostatistique (dr Gili, à l'Unité Coordinatrice) et avec le support du logiciel LIPOSTAR fourni par le collaborateur externe C2. Une ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles, incluant l'âge et le sexe comme covariables, avec le « temps » comme facteur intra-groupe et le « traitement » comme facteur inter-groupes, sera utilisée pour calculer la différence entre les groupes. En présence d'effets significatifs, un test de comparaisons multiples avec la correction de Bonferroni sera réalisé. Le niveau alpha de signification par famille sera fixé à 0,05 (bilatéral), avec la correction de Bonferroni si nécessaire, pour toutes les analyses.

EFFETS SECONDAIRES Des effets secondaires peuvent être liés aux procédures d'évaluation : la force, l'activation volontaire et les tests de potentiels évoqués électriques peuvent provoquer des douleurs musculaires et de l'inconfort pendant les procédures. En cas d'inconfort persistant, la procédure sera immédiatement arrêtée. De plus, des effets secondaires peuvent être causés par une prise de sang et une biopsie musculaire : les sujets peuvent ressentir certains effets secondaires liés à la prise de sang sur le site de prélèvement, qui se produit normalement entre les jours suivants. En outre, les sujets peuvent ressentir une certaine douleur au site de la biopsie, une tension musculaire et de la fatigue dans les quelques jours suivant la biopsie. Dans le cas de ces événements, le sujet sera surveillé et le médecin de famille sera informé.

COMITÉ DE SUIVI DES DONNÉES ET DE LA SÉCURITÉ Un journal de bord sera tenu par chaque participant et sera vérifié chaque semaine par les enquêteurs et les collaborateurs. Dans le journal, les participants incluront des informations sur les éventuels événements indésirables causés par les procédures d'évaluation ou liés à l'alimentation et à l'entraînement, tout point important concernant la réponse aux interventions, tout inconfort éventuel ressenti pendant ou après l'entraînement, ou des notes concernant l'alimentation et la supplémentation. Le professeur Gianluca-Svegliati Baroni du service de gastroentérologie de l'hôpital universitaire d'Ancône, en Italie, agira en tant que superviseur scientifique externe de l'essai clinique. Il est expert dans les études cliniques et précliniques de la nutrition humaine et du métabolisme. Il conseillera sur des tâches spécifiques et surveillera les différentes phases de l'essai clinique, de l'organisation à la mise en œuvre des activités, la collecte des données et l'évaluation/interprétation. Les normes d'assurance qualité de l'Université de Vérone seront adoptées pour surveiller l'essai clinique. Un délégué de cette université sera nommé pour effectuer le suivi des différentes phases de l'essai en utilisant les SOP internes. L'ensemble des procédures cliniques, l'activité de l'opérateur et la collecte des données expérimentales seront vérifiées lors d'une série de visites du moniteur qui auront lieu au début et à la fin de chaque point temporel de l'étude (Temps T00 à T3).