Cioccolato ed esercizio fisico per ridurre la malnutrizione nelle persone anziane pre-demenza (Choko-AGE)

CONTESTO Gli adulti più anziani sono particolarmente vulnerabili alla denutrizione, uno stato derivante da un'assunzione o un assorbimento di cibo difettoso (carenze di nutrienti) che porta a un'alterazione della composizione corporea e alla perdita di peso. L'atrofia muscolare è uno dei principali svantaggi di questa condizione e un sintomo di malnutrizione proteico-energetica (PEM) e riprogrammazione metabolica dei tessuti che aumentano il processo di invecchiamento. Questi cambiamenti sostengono la resistenza all'insulina e alterano il metabolismo mitocondriale di organi e tessuti critici, incluso il muscolo scheletrico. La prevenzione della denutrizione è fondamentale. La denutrizione si correla con un declino accelerato e generale delle condizioni di salute (peggioramento sia degli aspetti fisici che cognitivi/mentali), aumentando così il rischio di fragilità e infine accelerando il declino fisico e cognitivo. In queste circostanze, la maggior parte delle persone sperimenta una significativa perdita della funzione locomotoria, con un significativo declino della qualità della vita, e un alto rischio di cadute che spesso rappresentano l'evento terminale della vita. Questi fattori possono abbassare la soglia di fragilità per i più anziani, con la conseguente perdita di adattabilità, caratteristica essenziale per un invecchiamento di successo. Questo processo di deterioramento della mobilità è multifattoriale e comprende anche il declino della funzione cognitiva, l'aumento della fragilità ossea e la ridotta flessibilità articolare.

Forti evidenze suggeriscono che l'invecchiamento e il declino cognitivo sono associati alla disregolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), con un chiaro aumento dei livelli di cortisolo. Gli effetti dell'ipercortisolismo sono di vasta portata, colpendo ampiamente il muscolo scheletrico, portando così a significativa sarcopenia e fragilità. È ben noto che l'attività dell'asse HPA è compromessa nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD). Questa disregolazione induce un aumento dei livelli di cortisolo. Alti livelli di cortisolo, uno degli ormoni più catabolici, portano anche a una notevole sarcopenia. Gli aspetti meccanicistici includono effetti antagonistici sull'asse dell'insulina (insulino-resistenza secondaria) e la conseguente riprogrammazione metabolica dei tessuti alla gluconeogenesi sostenuta da precursori non carboidratici che includono amminoacidi derivati ​​dalla degradazione proteolitica delle proteine ​​muscolari. La comorbilità nelle persone fragili può sostenere ulteriormente la secrezione e gli effetti metabolici del cortisolo, in particolare la denutrizione e la PEM. Alcuni di noi hanno dimostrato in precedenza che i livelli di cortisolo sono significativamente più alti nei pazienti con AD e la gravità dei sintomi comportamentali e, cosa più importante, i cambiamenti nella massa corporea, sono significativamente correlati con i livelli di cortisolo. Pertanto, i livelli di cortisolo, che non vengono valutati regolarmente nei pazienti con AD, aiuterebbero a prevedere i pazienti a rischio di perdita di peso.

Inoltre, recenti scoperte hanno rivelato una significativa diminuzione dei livelli di cortisolo in risposta all'attività fisica cronica in individui sani e pazienti con demenza. Il trattamento dell'attività fisica (PT) è un trattamento non farmacologico con un grande potenziale per attenuare il declino cognitivo negli anziani sani. Nei pazienti con lieve danno cognitivo (MCI) è stato osservato che 6 mesi di PT migliorano significativamente il BMI, il 6' Walking Test (6MWT), la pressione arteriosa sistolica e diastolica, il glucosio, il colesterolo e i trigliceridi. È importante sottolineare che il PT può preferibilmente essere intrapreso come intervalli ad alta intensità aerobica (85-95% della frequenza cardiaca massima) (HIT), in quanto ciò produce effetti superiori sul sistema cardiovascolare rispetto al PT di intensità moderata o bassa. HIT è stato applicato con successo in individui più anziani (8,9) e in popolazioni fragili come i pazienti con insufficienza cardiaca.

Insieme all'attività fisica, è stato riportato che macro e micronutrienti interagiscono con l'attività dell'asse HPA e aiutano a ridurre i livelli di cortisolo. I polifenoli del cioccolato sembrano avere effetti significativi con impatto sia sul benessere mentale che sui sintomi metabo-infiammatori dell'esposizione cronica a tale ormone dello stress (3,11-13). I flavonoidi derivati ​​dal cacao possono abbassare i livelli dell'ormone attivo cortisolo. Meccanicamente, queste molecole naturali inibiscono l'11β-idrossisteroide deidrogenasi (11β-HSD) di tipo 1, un enzima coinvolto nella riduzione del cortisone nella forma attiva cortisolo. L'assunzione di questi e di molti altri micronutrienti e fattori omeostatici diminuisce con l'invecchiamento a causa del generale peggioramento della quantità e della qualità dell'assunzione di cibo. Insieme ai micronutrienti, l'assunzione di proteine ​​è un aspetto critico e un importante fattore di rischio per PEM e fragilità. È stato dimostrato che l'integrazione nutrizionale per le persone fragili ne rallenta il declino funzionale, migliorando sia la massa muscolare che la forza, soprattutto se abbinata all'attività fisica. È ormai stabilito che le raccomandazioni nutrizionali, compreso un adeguato apporto di proteine ​​e micronutrienti, sono importanti per una migliore qualità della vita negli anziani, che è un approccio gestionale comune delle persone anziane fragili o a rischio di sviluppare fragilità.

La vitamina E è un micronutriente essenziale liposolubile con proprietà uniche come antiossidante e fattore di protezione cellulare. È presente nelle membrane cellulari di tutti i tessuti per eliminare i radicali perossilici formati dall'attacco dei radicali liberi agli acidi grassi polinsaturi. Questa funzione è particolarmente importante per prevenire il danno mitocondriale e il rilascio incontrollato di radicali liberi da questi organelli nel muscolo. Il suo apporto e la sua funzione di fattore di protezione cellulare e modulatore del sistema immunitario possono essere compromessi nell'anziano (20); inoltre, studi preclinici e sperimentali sull'uomo mostrano che la vitamina E influenza positivamente la proliferazione dei mioblasti, la differenziazione, la sopravvivenza, la riparazione della membrana, l'efficienza mitocondriale, la massa muscolare, le proprietà contrattili muscolari e la capacità di esercizio. Inoltre, recenti studi sul metabolismo umano della vitamina E hanno dimostrato che la biotrasformazione di questa vitamina nei tessuti umani forma metaboliti biodisponibili a catena lunga con un ruolo di disintossicazione tissutale (attività agonista PXR e PPAR-gamma) e antinfiammatoria (attività LOX-5 inibizione) mediatori. Pertanto, per molteplici ragioni, vale la pena indagare sull'integrazione di vitamina E nella dieta come misura per supportare l'allenamento fisico nella prevenzione della PEM associata all'età.

OBIETTIVI Lo studio si propone di indagare se il consumo regolare di cioccolato funzionalizzato con vitamina E e ricco di polifenoli può supportare l'esercizio fisico dieta ad alto contenuto proteico per rallentare la progressione della denutrizione proteico-energetica negli anziani pre-demenza. In particolare, l'obiettivo principale è indagare se il consumo regolare di cioccolato funzionalizzato con vitamina E e ricco di polifenoli e la pratica regolare dell'esercizio fisico aumentino la massa muscolare degli arti inferiori negli anziani pre-demenza. Gli obiettivi secondari sono quelli di studiare l'effetto del consumo regolare di cioccolato funzionalizzato con vitamina E e ricco di polifenoli e la pratica regolare dell'esercizio fisico sulla forza muscolare, la funzione cognitiva, la funzione vascolare, le funzioni metaboliche e fisiche, nonché la respirazione mitocondriale, la curva del cortisolo circadiano, ormoni del sangue e stato infiammatorio nel sangue e nell'mRNA negli anziani pre-demenza.

PROCEDURA Lo studio sarà uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con gruppi paralleli tra cui controllo attivo e gruppi di vergogna. Centocinquanta individui con MCI e declino cognitivo soggettivo senza deficit funzionali saranno sottoposti a screening per l'idoneità e quelli che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno confermati e il consenso informato sarà assegnato per il test e sottoposto a valutazioni preliminari (T00). Dopo la valutazione preliminare, tutti gli individui inclusi nello studio saranno sottoposti a una fase di "Run-in" da 4 a 6 settimane durante la quale verrà introdotta la dieta ad alto contenuto proteico (HPro) e tutti i soggetti saranno addestrati per implementare l'allenamento ad alta intensità programma di esercizio fisico (HIT) che sarà sviluppato durante lo studio. Subito dopo il "Run-in", verrà effettuata una valutazione pre-intervento (T0). Di conseguenza, i partecipanti stabilizzati sulla dieta HPro + HIT che sarà il trattamento comune per tutti i partecipanti, saranno assegnati in modo casuale (utilizzando un programma web di calcolo statistico online) a uno dei tre bracci dell'intervento nutrizionale in cui l'effetto della vitamina E (VE) saranno studiati separatamente o in combinazione con l'effetto dei polifenoli del cioccolato (HPP) rispetto al trattamento di controllo. L'intervento durerà sei mesi; le valutazioni verranno eseguite dopo tre mesi (a metà dell'intervento) e alla fine dell'intervento (T1 e T2, rispettivamente). Una valutazione di follow-up verrà eseguita tre mesi dopo la fine dell'intervento dopo il ripristino delle condizioni di dieta e attività fisica di base (T3). Ogni gruppo comprenderà 27 partecipanti; un abbandono del 20% è stato stimato sulla base di studi precedenti.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE La dimensione del campione proposta è 75 (25 per ciascun gruppo), secondo alfa = 0,05 e potenza = 0,8. L'esito principale è la "massa muscolare" e per tutti i gruppi la durata del trattamento sarà di 6 mesi. In 6 mesi nella popolazione target si presume che la perdita di massa muscolare sia dell'1,0-1,5% (+/- 0,5%) [5]. Nel gruppo di controllo (Gruppo A), che comprende le persone sottoposte a esercizio mirato, l'aumento previsto è del 2% (+-0,5%) [5]. Nei gruppi di trattamento (gruppi B e C) l'aumento mediano previsto al secondo follow-up è del 4% (+-0,5%) e dell'1,5% (+-0,5%) a 6 mesi [6]. Il tasso di perdita al follow-up, derivato da studi precedenti, è del 20% (+-2%) [7]. Si presume che la correlazione tra misure ripetute sia 0,5, la varianza spiegata dall'effetto tra soggetti 6,25 e la varianza dell'errore 65. Tutte le stime sono state eseguite utilizzando Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) tramite il comando "power ripetuto". 14.

ANALISI STATISTICA L'analisi statistica sarà condotta sotto la supervisione di un esperto in biostatistica (dott Gili, presso l'Unità Coordinatrice) e con il supporto del software LIPOSTAR fornito dal collaboratore esterno C2. Per calcolare la differenza tra i gruppi verrà utilizzata un'ANOVA a misure ripetute a due vie, che include età e sesso come covariate, con "tempo" come fattore all'interno del gruppo e "trattamento" come fattore tra i gruppi. In presenza di effetti significativi verrà eseguito un test di confronto multiplo con la correzione di Bonferroni. Il livello alpha familywise per la significatività sarà fissato a 0.05 (due code), con la correzione di Bonferroni quando necessario, per tutte le analisi.

EFFETTI COLLATERALI Gli effetti collaterali possono essere correlati alle procedure di valutazione: forza, attivazione volontaria e test dei potenziali evocati elettricamente possono causare dolore muscolare e disagio durante le procedure. In caso di disagio persistente la procedura verrà immediatamente interrotta. Inoltre, l'effetto collaterale potrebbe essere causato dal prelievo di sangue e dalla biopsia muscolare: i soggetti possono manifestare alcuni effetti collaterali legati al prelievo di sangue nel sito di prelievo, che normalmente si verifica tra i giorni successivi. Inoltre, i soggetti possono provare dolore nel sito della biopsia, rigidità muscolare e affaticamento nei pochi giorni successivi all'esecuzione della biopsia. In caso di questi eventi, il soggetto sarà monitorato e il medico di famiglia sarà informato.

COMITATO DI MONITORAGGIO DEI DATI E DELLA SICUREZZA Ogni partecipante terrà un registro-diario che sarà controllato settimanalmente dagli investigatori e dai collaboratori. Nel diario i partecipanti includeranno informazioni su possibili eventi avversi causati dalle procedure di valutazione o relativi alla dieta e all'allenamento, eventuali punti importanti sulla risposta agli interventi, eventuali possibili disagi sperimentati durante o dopo l'allenamento o note relative alla dieta e all'integrazione. Il Prof. Gianluca-Svegliati Baroni della Divisione di Gastroenterologia dell'Ospedale Universitario di Ancona, Italia, fungerà da supervisore scientifico esterno della sperimentazione clinica. È un esperto in studi clinici e preclinici sulla nutrizione umana e sul metabolismo. Fornirà consulenza sul Codice specifico: CHOKO-AGE Dati: 10/06/2021 Versione:1 30 compiti e monitorerà le diverse fasi della sperimentazione clinica dall'organizzazione all'implementazione delle attività, raccolta dei dati e valutazione/interpretazione. Gli standard di garanzia della qualità dell'Università di Verona saranno adottati per monitorare la sperimentazione clinica. Un delegato di questa Università sarà nominato per eseguire il monitoraggio delle diverse fasi della sperimentazione utilizzando SOP interne. L'intero insieme delle procedure cliniche, l'attività dell'operatore e la raccolta dei dati sperimentali saranno verificati durante una serie di visite da parte del monitor che si verificheranno all'inizio e alla fine di ogni punto temporale dello studio (tempo da T00 a T3).